乳腺癌最新研究进展！

来源：中国医学科学院医学信息研究所

乳腺癌是严重威胁女性生命健康的最主要癌症之一，本文盘点了关于乳腺癌发病机制、复发、转移和治疗相关的最新研究进展，分享给大家。

【1】eLife：发现乳腺癌复发的新机制

DOI: https://doi.org/10.7554/eLife.43653.001

对于许多自认为已经战胜乳腺癌的女性来说，多年后乳腺癌卷土重来是一个特别残酷的事情，而目前研究人员对于乳腺癌复发的原因和方式没有明确的答案。现在，杜克癌症研究所的一个研究小组已经披露了一些极其未知的细节，这些细节可能会导致开发潜在的策略来阻止这一过程。

在老鼠身上进行的实验中，研究人员追踪了一系列的事件，这些事件使得一小部分耐治疗的癌细胞能够从休眠中醒来、生长和扩散，相关研究结果发表在《eLife》上。“这些是治疗后遗留下来的癌细胞，我们对它们知之甚少，因为我们看不到它们。”杜克大学药理学和癌症生物学系助理教授、该研究通讯作者James V. Alvarez博士说道:“它们的数量太少了，因此无法在乳房x线照相术或PET扫描中显示出来。但是通过使用复制复发性HER2阳性乳腺癌的小鼠模型，我们能够找到治疗后存活下来的残余癌细胞，并对它们进行研究。复发性HER2阳性乳腺癌折磨着大约20%的女性。”

Alvarez和他的同事们（包括第一作者Andrea Walens）发现这些残留的、难以杀死的肿瘤细胞不像原来的癌细胞那样生长和增殖迅速。相反，它们会潜伏下来，开始与周围的细胞、尤其是免疫系统的细胞进行复杂的相互作用。随着时间的推移，它们会激活一群被称为细胞因子的小信号蛋白，而细胞因子是免疫细胞的重要交流方式。由于细胞因子的作用，免疫细胞会迅速到达肿瘤部位，而巨噬细胞是这些应答免疫细胞中数量最多的一种，它是一种白细胞，能消化细胞碎片并分泌沉积一种胶原蛋白，这种胶原蛋白对休眠癌细胞的苏醒和再次生长非常重要。

【2】Cell：大规模乳腺癌细胞组成分析带来新型治疗方法

DOI: 10.1016/j.cell.2019.03.005

苏黎世大学和IBM Research的研究人员调查了100多个乳腺肿瘤中癌细胞和免疫细胞的不同组成。他们发现侵袭性肿瘤通常由单一类型的肿瘤细胞控制。如果某些免疫细胞也存在，那么针对特定乳腺癌患者群体的免疫治疗可能会取得成功。

图片来源：Cell

研究人员发现，先前认为恶性肿瘤中肿瘤细胞多样性更高的假设是错误的。在大多数情况下更具侵袭性的肿瘤由单一类型的肿瘤细胞所控制，这种肿瘤细胞通常表现出高度的突变。“我们观察的每个肿瘤的细胞组成都是独一无二的，每个病人的细胞组成都不一样。这可能是我们治疗乳腺癌如此困难的原因之一，” Wagner说道。

与此同时，科学家们还发现了恶性肿瘤之间肿瘤相关免疫系统的相似性。在一组乳腺癌患者中，他们发现了大量不活跃的免疫细胞，这些细胞通过免疫疗法被成功激活，从而可以对抗肺癌和皮肤癌。这包括以前被认为不适合用免疫疗法治疗乳腺癌的患者。因此，对肿瘤的整个肿瘤细胞和免疫细胞的全面分析可以为精确医学治疗提供良好的基础。

【3】Nutr Res：意外！吃核桃可以抑制乳腺癌！

DOI: 10.1016/j.nutres.2019.03.004

马歇尔大学的一项新研究表明，核桃的摄入量是抑制乳腺癌生长和病人存活的一个重要因素。马歇尔大学Joan C. Edwards医学院生物医学科学系教授W. Elaine Hardman带领的一个马歇尔大学研究小组发现，每天吃两盎司核桃，持续两周左右，可显著改变确诊乳腺癌患者的基因表达。这个试验性的临床试验是马歇尔大学一系列相关研究的最新成果，这些研究将饮食中的核桃与乳腺癌的生长、存活和转移联系在一起。

这项研究发表在近日出版的《Nutrition Research》杂志上。Hardman说:“食用核桃减缓了乳腺癌的生长，降低了老鼠患乳腺癌的风险。在这项研究的基础上，我们的团队猜想食用核桃会改变病理确诊乳腺癌患者的基因表达，从而降低乳腺癌的生长和提高存活率。”

在这项初步的临床试验中，研究人员招募了乳房肿块足够大的患者进行了研究和病理活检，并将她们随机分为食用核桃组和对照组。在活组织切片采集之后，核桃组的女性开始每天食用两盎司核桃，直到进行后续手术。病理研究证实，所有参与试验的女性都患有乳腺癌。在活组织检查后大约两周的手术中，研究人员从乳腺组织中收集了额外的样本。

研究人员比较了每个女性基因表达的变化。RNA测序表达谱显示，肿瘤中456个已鉴定基因的表达由于核桃的食用而发生了明显的变化。分析显示，促进细胞凋亡和细胞粘附的通路被激活，而促进细胞增殖和迁移的通路被抑制。

【4】Cancer Cell：新成像技术揭示乳腺癌的可塑性

DOI: 10.1016/j.ccell.2019.02.010

沃尔特和伊丽莎霍尔医学研究所的研究人员开发了一种新的成像技术，可以看到肿瘤内癌细胞进化的关键步骤，这可能揭示乳腺癌如何逃避治疗。利用乳腺癌的实验室模型，研究人员能够以以前无法达到的高分辨率从三维角度观察肿瘤。这揭示了癌细胞是如何从乳腺导管的癌前细胞发育而来的，以及随着时间的推移肿瘤中发生的变化。

图片来源：Cancer Cell

这项最近发表在《Cancer Cell》杂志上的研究表明，乳腺癌细胞本质上是可变的，从一种细胞类型转变为另一种细胞，在分子水平上类似于更容易扩散的细胞。乳腺正常细胞向癌细胞的转化经历了许多阶段，“癌前”细胞进化为早期癌细胞，随后癌细胞可能发生变化，使细胞更有可能从肿瘤扩散出去。到目前为止，还不可能在整个肿瘤中看到单个克隆体——由单个癌前细胞衍生而来的“姐妹”细胞。

新的成像技术使研究小组能够检查乳腺癌前癌细胞发展成肿瘤的频率，并观察肿瘤细胞的行为。这项研究由Anne Rios博士、Jane Visvader教授和Geoff Lindeman教授领导，他们来自沃尔特和伊丽莎霍尔研究所。Visvader教授说:“利用一种新的成像技术，我们发现只有一小部分癌前细胞会发展成肿瘤。相反，一旦肿瘤形成，我们发现它的细胞很可能经历所谓的‘上皮-间质转化’(EMT)。这是“分子景观”的一种变化——细胞内的基因被打开或关闭，将其从“上皮”形式转变为“间充质”形式，这具有生长优势。我们的模型表明，EMT并非罕见事件，而是乳腺肿瘤细胞的固有特征。”

【5】Cancer Prev Res：小心！重复使用的食用油会促进乳腺癌转移

DOI: 10.1158/1940-6207.CAPR-18-0220

目前存在一些关于反复使用的煎炸油与有害健康结果之间关系的报告，但关于食用反复使用的煎炸油和乳腺癌进展的影响方面的研究却很少。为此，来自伊利诺伊大学香槟分校的研究人员采用晚期乳腺癌小鼠模型和体内生物发光成像技术，对食用新鲜大豆油(soybean oil，SBO)和重复利用的煎炸油(thermally abused frying oil，TAFO)的动物体内4T1肿瘤细胞的转移过程进行了监测，相关研究成果于近日发表在《Cancer Prevention Research》上。

生物荧光和组织学检查表明，与摄入SBO相比，摄入TAFO导致的转移性肺肿瘤数量显著增加。此外，食用含TAFO饮食的动物体内肺转移瘤细胞增殖的Ki-67标记物增加了1.4倍，对肝脏组织的RNA测序分析结果显示，饮食诱导了肝脏基因表达的调节。

研究人员表示许多癌症生物学家正试图了解转移部位发生了什么，以便为肿瘤的生长做好准备，而他们试图揭示乳腺癌转移可能不仅仅是由于某种固有的生物学机制导致，生活方式相关的因素也可能是诱因。如果饮食提供了一个降低乳腺癌幸存者风险的机会，那么它就可以帮助他们控制自身健康。

【6】Nature重磅:乳腺癌耐药，可能与富含亮氨酸的饮食有关！

DOI: 10.1038/s41586-019-1126-2

现在，贝斯以色列女执事医疗中心(Beth Israel Deaconess Medical Center，BIDMC)癌症中心的一组研究人员发现，在ER+乳腺癌中，亮氨酸的水平与他莫昔芬耐药性的发展之间存在一种意想不到的关系。在Senthil K. Muthuswamy博士的带领下，研究人员进一步确定了一种可以将亮氨酸导入细胞并调节ER+乳腺癌细胞对他莫昔芬的敏感性的关键蛋白，相关研究结果于近日发表在《Nature》上。该研究揭示了一种克服ER+乳腺癌患者内分泌药物耐药性的潜在新策略。

“产生耐药性和转移性肿瘤的ER+乳腺癌患者生存期很短,通常小于5年,因为他们的治疗选择很有限,“Muthuswamy说道,他是BIDMC癌症研究所的细胞生物学项目主任和转化研究副主任。“我们在实验室的发现表明，降低亮氨酸水平会抑制肿瘤细胞的增殖，而增加亮氨酸水平则会增强癌细胞的增殖。”此外，这些发现也为低亮氨酸饮食可能带来好处提供了证据。

图片来源：Nature

“因为动物蛋白比植物蛋白含有更多的亮氨酸，因此这项研究有助于找到一种饮食干预策略来帮助ER+乳腺癌患者，”Muthuswamy说。“我们的研究并不意味着动物蛋白会促进乳腺癌细胞的生长——只是降低亮氨酸水平对诊断为ER+乳腺癌的患者有益。”令人惊讶的是，科学家们还发现，对他莫西芬产生耐药性的细胞仍能在亮氨酸水平较低的条件下生长。

进一步的研究表明，细胞表面的一种叫做SLC7A5的蛋白质是将亮氨酸转运到细胞中所必需的，在对他莫西芬具有抗药性的细胞中，这种蛋白质的含量更高。提高SLC7A5水平可以使细胞吸收更多的亮氨酸，足以使乳腺癌细胞对他莫西芬产生耐药性，而使用化学抑制剂抑制SL7A5则足以缩小小鼠ER+肿瘤。

这一发现与之前的报道一致，即减少总亮氨酸摄入量可以改善代谢健康。在啮齿类动物的研究中，减少饮食中总蛋白的含量可以改善新陈代谢健康和寿命。最近对人类和小鼠的研究表明，低亮氨酸饮食也能提供类似的好处。由于蛋白质的限制会使其难以满足日常的营养需求，因此低亮氨酸植物蛋白组成的饮食可能是ER+乳腺癌患者更好的选择。

【7】新方法可以显著抑制乳腺癌转移

Preventing triple negative breast cancer from spreading

密苏里大学的研究人员现在发现，联合药物治疗可以将三阴性乳腺癌扩散到身体其他部位的几率降低50%。“大多数死于乳腺癌的患者（尤其是三阴性乳腺癌）都是由于癌症转移。“兽医学院和道尔顿心血管疾病研究中心肿瘤新生血管学教授和生物医学科学教授Salman Hyder说道。“目前我们缺乏治疗三阴性乳腺癌的化疗方法。因此，人们服用有毒的非特异性药物。我们想看看这种联合疗法是否能提供一种新的无毒的治疗方案。”

这项研究是在Hyder实验室之前的研究基础上进行的，使用的是已经扩散到肺部的人类转移癌小鼠。研究人员想看看之前发现的两种药物——恢复p53蛋白杀死癌细胞的能力的APR-246和靶向血管杀死癌细胞的2aG4——是否对转移性三阴性乳腺癌有影响。Hyder表示研究结果很有希望。Hyder说:“当两种化合物单独使用时，癌症转移结节的数量会减少，而当两种化合物联合使用时，癌症转移结节减少的数量会增加。更重要的是，如果把两种药物联合使用，患乳腺癌的老鼠数量会减少50%。”

【8】颠覆认知！Science子刊发文揭示三阴性乳腺癌耐受化疗竟然是瞬时可逆的！

DOI: 10.1126/scitranslmed.aav0936

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)细胞并不是通过获得永久性的适应性对一线或新辅助化疗产生耐药性，而是通过短暂地开启保护细胞的分子通路获得耐药性。这项研究于近日发表在《Science Translational Medicine》(Science Translational Medicine)上，该研究还发现了TNBC的一个弱点，可能为耐药TNBC提供一种新的治疗选择。在这些被激活的途径中，有一个代谢过程，被称为氧化磷酸化，可以被MD安德森癌症研究中心开发的小分子药物靶向。

为了研究TNBC细胞是如何对治疗产生耐药性的，研究人员利用由MD安德森的乳腺癌Moon Shot领导的ARTEMIS临床试验中登记的患者的肿瘤样本，创建了TNBC的小鼠模型，即患者来源的异种移植(patient-derived xenografts, PDXs)。注册参加ARTEMIS临床试验的患者在接受新辅助化疗前后接受了肿瘤活检，这使研究人员能够研究为什么有些肿瘤具有耐药性，并用于发现更有效的策略，使更多的患者获得治疗。这项工作是MD安德森登月计划的一部分，该计划旨在加速科学发现向临床进展的发展，从而挽救病人的生命。

Piwnica - Worm的团队发现了几种PDX模型，它们一开始对化疗有反应，但最终产生了耐药性，并恢复了肿瘤的生长。然而，如果停止治疗，残余肿瘤再次对化疗敏感，说明耐药性是暂时的。研究人员发现肿瘤在治疗过程中表现出明显的变化，但再生肿瘤与治疗前相似。此外，对单个肿瘤细胞的分析显示，治疗后肿瘤细胞的异质性保持不变，这表明化疗并没有选择一小部分耐药细胞。基因表达变化的表征揭示了一组耐药状态下被激活的通路，这些通路在停止化疗时会被关闭。研究人员表示，取自ARTEMIS临床试验的患者样品反映了这些分子的许多变化。

为了寻找新的治疗靶点，研究人员发现这些细胞已经依赖于氧化磷酸化来产生能量。而这个途径是IACS-10759的靶标，这是MD安德森的治疗发现部门发现并开发的第一个小分子。在化疗后用IACS-10759治疗PDX小鼠时，研究人员观察到协同效应，表明先后使用化疗药物和IACS-10759治疗可以延长治疗反应时间。IACS-10579目前正在处于多种血液学和实体癌症的临床试验中。

【9】Nature：糖皮质激素促进乳腺癌转移

DOI:10.1038/s41586-019-1019-4.

肿瘤内部或原发性肿瘤与转移瘤之间的多样性（称为患者内部肿瘤异质性）是在疾病进展过程中形成的，是治疗的一个严重障碍。肿瘤转移是癌症的一种致命性特征，然而，作为转移级联反应中的最为复杂的步骤，肿瘤定植机制仍然是不清楚的。更清晰地了解患者内部肿瘤异质性（intra-patient tumour heterogeneity）和肿瘤转移的细胞和分子过程对个性化癌症治疗的成功至关重要。

在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学的研究人员通过对人源性肿瘤异种移植（PDX）的小鼠模型中的肿瘤和匹配性转移瘤进行转录谱分析，在远处的转移瘤中发现了癌症位点特异性表型和增加的糖皮质激素受体活性。相关研究结果于2019年3月13日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Glucocorticoids promote breast cancer metastasis”。

图片来源：Nature

糖皮质激素受体介导应激激素和这些激素的合成衍生物的作用，其中这些合成衍生物在临床上广泛用作抗炎剂和免疫抑制剂。这些研究人员发现在乳腺癌进展过程中，应激激素的增加导致远处转移瘤位点中的糖皮质激素受体激活、定植增加和存活率下降。他们的转录组学、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学实验表明糖皮质激素受体参与了肿瘤转移多个过程的激活和激酶ROR1表达的增加，这两者都与存活率下降相关联。在临床前模型中，剔除ROR1减少了转移瘤生长并延长了存活期。

【10】Nature：重大突破！老药二甲双胍和血红素组合有望治愈三阴性乳腺癌！

DOI：10.1038/s41586-019-1005-x

据估计，大约15%-20%的乳腺癌患者为三阴性乳腺癌患者，即患者机体缺失三种关键的治疗靶点：雌激素受体、孕激素受体和人类表皮生长因子受体2，由于缺少这些靶点，大部分三阴性乳腺癌患者都会接受标准化疗，而不是首选的靶向性药物，三阴性乳腺癌（TNBC）会不相称地影响年轻女性、非洲裔女性和携带BRCA1基因突变的女性。由于缺少治疗TNBC的有效疗法，因此很多研究人员都在奋力研究寻找新型的药物靶点，在这一过程中，来自芝加哥大学的研究人员就发现一对新型武器—两种古老的药物，当其对患癌小鼠进行治疗时能够产生令人鼓舞的结果，相关研究结果刊登于国际杂志Nature上。研究者Marsha Rosner博士表示，我们能够通过重新定向这两种古老药物（二甲双胍和血红素）来治疗当前无法靶向治疗的耐受性乳腺癌。

二甲双胍和血红素在开发之初并不是用来治疗癌症的，1922年研究人员发现了二甲双胍，从1957年开始其被用于临床中，用以治疗2型糖尿病，二甲双胍能降低肝脏中葡萄糖的产生，并增加机体胰岛素的敏感性；2016年二甲双胍成为了美国第四大处方药物，当年的处方单超过了8100万张。尽管癌症在糖尿病患者中非常常见，但服用二甲双胍治疗糖尿病的患者并不易患上癌症，这种药物拥有一种直接的抗癌效应，其能抑制肿瘤细胞的增殖。而另外一种名为血红素的药物在市场上成为泛血红素（panhematin），其同样是一种老药，1853年科学家们首次将其从血液中结晶出来，目前用于治疗机体血红素合成缺陷症，这些缺陷会诱发卟啉症（紫质症），很多患者通过注射分离自加工红细胞中的泛血红素来治疗疾病。这项研究中，研究人员首次利用两种古老药物来治疗乳腺癌，文章中他们揭示了这些药物的作用机理。

研究者Joseph Wynne博士说道，BACH1低水平的三阴性乳腺癌患者和高水平线粒体基因表达的患者很有可能单独对二甲双胍产生反应，而高水平BACH1和线粒体基因表达水平较低的癌症患者或许会对二甲双胍产生耐受性，而本文研究结果表明，在二甲双胍疗法基础上加入血红素疗法就能使得癌症患者对二甲双胍再次产生反应；此外研究者指出，BACH1能够作为线粒体代谢的关键调节子，同时其也是三阴性乳腺癌患者对二甲双胍是否产生反应的主要决定子，此前研究人员并未阐明BACH1在代谢调节过程中扮演的关键角色，本文研究中研究人员就对此进行了深入研究。