张林琦团队解析艾滋病病毒适应新宿主和免疫逃逸的分子机制

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原标题：Cell Reports | 张林琦团队解析艾滋病病毒适应新宿主和免疫逃逸的分子机制

艾滋病（AIDS）是威胁人类健康的重大传染性疾病之一。自1981年发现以来，已在全球迅速蔓延。截至2018年底，约有7730万人感染，其中约3540万人已死于艾滋相关性疾病【1】。尽管世界各地投入大量的人力和物力，但至今仍无有效的疫苗和根治的手段。艾滋病病毒（Human Immunodeficiency virus, HIV）是艾滋病的元凶【2,3】。其复制速度快和变异水平高，远远超出我们常见的病毒。此外，艾滋病病毒能够特异性感染和杀伤CD4+ T淋巴细胞，诱发机体免疫功能严重下降，引起一系列机会性感染和肿瘤，最终导致死亡【4】。艾滋病病毒表面蛋白是进入细胞的关键钥匙，也是人体抗体反应和疫苗研发的重要靶标【5】。如何在这两种相互矛盾的作用中调整其结构，使其有效传播和适应新宿主是本研究的重点科学问题。

2019年5月28日，清华大学医学院张林琦教授课题组（文章共同一作为王茜和刘立鸿博士）在Cell Reports杂志在线发表题为A single substitution in gp41 modulates the neutralization profile of SHIV during in vivo adaptation的研究论文。该论文首次从中国流行的艾滋病病毒中挑选构象“开放”的表面蛋白，构建猴人杂合艾滋病病毒SHIV，利用恒河猴模型开展SHIV在适应新宿主过程中的病毒变异、生物学活性和免疫逃逸机制研究。

研究发现，病毒为了适应新宿主，其表面蛋白产生大量突变，并从“开放”构象快速转变为“闭合”构象，从而达到提高感染效率和免疫逃逸的双重目的。研究团队通过病毒基因组学、定点单氨基酸突变、入侵细胞能力、中和抗体敏感性和结构生物学等系统研究，发现表面蛋白gp41 HR2区域中E658K单点氨基酸突变对病毒适应新宿主和免疫逃逸起到关键作用，对多种亚型病毒有着类似的效应。

图1 gp41 HR2区域中E658K氨基酸单点突变对HIV-1膜蛋白结构、中和敏感性、感染能力的调控以及对免疫原设计的帮助

本研究解析了艾滋病病毒表面蛋白在适应新宿主过程中高速突变的分子基础和生物学意义，为基于艾滋病病毒表面蛋白的疫苗设计和药物研发提供了重要的参考和借鉴。此次发现单个氨基酸突变可以导致表面蛋白从“开放”快速转变为“闭合”构象，进而达到提高感染效率和免疫逃逸的双重目的，为我们深入理解表面蛋白结构和功能的可塑性和多变性，为设计以表面蛋白为靶点的疫苗设计提供的重要的信息。

据悉，此研究由清华大学医学院张林琦教授团队主持研究，清华大学医学院博士生王茜和何大一教授实验室刘立鸿博士为本文的共同第一作者，张林琦教授为通讯作者。美国杜克大学David C. Montefiori教授和美国国立卫生研究院疫苗研究中心周同庆研究员参与合作，并得到了美国洛克菲勒大学Cecilia Cheng-Mayer教授和何大一（David D. Ho）教授的大力支持。

图2. 论文通讯作者张林琦教授（第一排右二）、共同第一作者王茜（第二排右一）及课题组成员合影

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.04.108

参考文献

1.    https://wwwunaidsorg/en.

2.    Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, Dauguet C, Axler-Blin C, Vezinet-Brun F, Rouzioux C, Rozenbaum W, Montagnier L. 1983. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS). Science 220:868-871.

3.    Gallo RC, Salahuddin SZ, Popovic M, Shearer GM, Kaplan M, Haynes BF, Palker TJ, Redfield R, Oleske J, Safai B, et al. 1984. Frequent detection and isolation of cytopathic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk for AIDS. Science 224:500-503.

4.    Ho DD, Neumann AU, Perelson AS, Chen W, Leonard JM, Markowitz M. 1995. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection. Nature 373:123-126.

5.    Kwong PD, Mascola JR. 2018. HIV-1 Vaccines Based on Antibody Identification, B Cell Ontogeny, and Epitope Structure. Immunity 48:855-871.