JACS：Sarpong课题组完成

来源：CBG资讯

原标题：JACS：Sarpong课题组完成(-)-Daphlongamine H和(-)-Isodaphlongamine H的全合成

虎皮楠生物碱结构复杂、家族成员众多，并且具有广泛的药理作用，引起了合成化学家的极大关注（Figure 1a）。自从Heathcock课题组报道了其合成研究后，Carreira、李昂、Smith、Fukuyama、翟宏斌、Dixon等课题组完成了大量calyciphylline A型和daphmanidin A型生物碱的全合成。

Calyciphylline B型生物碱是虎皮楠生物碱的亚家族，具有独特的六环骨架（环A-F），并且哌啶部分含有七个连续的手性中心（Figure 1b）。自calyciphylline B（1）被分离出后，近年来又分离得到了其同源物deoxycalyciphylline B（2）、deoxyisocalyciphylline B（3）和daphlongamine H（4）。迄今为止，在所有calyciphylline B型生物碱中，只有deoxycalyciphylline B（2）的结构通过单晶X射线衍射确证。2-4的结构相近，仅在其C5/C6构型上不同，表明其具有共同的生物合成途径。含四取代烯烃（C5-C6）和丙酸侧链的前体A（Figure 1b）可能经非选择性hydroacyloxylation得到相应内酯的非对映异构体产物。Hanessian课题组通过三个手性砌块完成了isodaphlongamine H（5）的全合成，该化合物可能是尚未分离得到的四个calyciphylline B型生物碱非对映异构体同源物之一。近日，加州大学伯克利分校Richmond Sarpong课题组完成了(-)-daphlongamine H（4）和(-)-isodaphlongamine H（5）的全合成，该成果发表在近期J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b03576）。

Calyciphylline B型生物碱的逆合成分析（Figure 1b）：

作者认为1-5中所有六个环均源于含手性中性的非环前体，经过精巧的环化以非对映选择性的方式构建出高度拥挤的骨架。因此，作者将calyciphylline B型骨架进行适当的切断后，得到中间体烯炔6（ Pauson-Khand反应的底物），其中6的三环亚结构可以由非环前体7构建，而7可以由简单的合成子通过Mannich反应合成。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

三环母核16的合成（Scheme 1）：

首先，作者利用烯丙基化的戊内酯8和亚磺酰亚胺9进行Mannich反应得到β-氨基内酯（SS-10和SR-10，~1:1）。其中，非预期产物SS-10再循环产生8和9。随后，将SR-10的亚磺酰基脱除，引入乙烯基溴，再经保护基操作得到酰胺12。接下来，非环前体12经关环复分解反应、Dieckmann缩合得到含溴双环13。为了合成三环亚结构，作者将13进行分子内偶联得到二烯14，然后分别经Crabtree催化剂和Pd/C催化的氢化得到三环16（4:1 d.r.）。然而，该氢化反应时间长且非对映异构体难以分离，不适合大规模合成。最后，作者发现13经有机硼烷引发的自由基还原环合可以得到含环外烯烃的三环母核；在优化的氢化条件下，其外烯烃快速异构化生成烯酰胺15，这样可以得到克级规模的三环16，其结构经单晶X射线衍射确证。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

E环和F环的构建（Scheme 2）：作者将16进行烷基化得到烯烃17，其δ-内酰胺羰基经选择性还原得到烯胺酮18。18经TMSOTf活化后，与乙炔基溴化镁加成得到C6-差向异构体烯炔19和20（3.6:1）的混合物。烯炔20经Pauson-Khand反应、硅醚保护得到烯酮21，其结构经单晶X射线衍射确证。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Isodaphlongamine H（5）的合成：

作者用过量的LiCH3处理19得到烯炔二醇后，进行Pauson-Khand反应得到五环烯酮22，从而构建出全部八个手性中心。最后，将其烯酮羰基还原，再经Jones氧化、顺式内酯化得到isodaphlongamine H（5），其光谱数据与Hanessian课题组报道的一致。

Daphlongamine H（4）的合成：

为了实现五环烯酮22中叔羟基的构型转化，作者将其进行脱水消除、环氧化得到23后，用LiAlH4开环得到相应的三醇，再经脱氧化得到二醇，其经Jones氧化得到的24未自发内酯化。最后，作者用三聚氯氰处理24得到反式内酯daphlongamine H（4）。然而，其NMR谱与文献报道的4的数据不一致，但与文献报道的3的数据一致；当用旧的CDCl3（含有残留酸）得到的4的NMR谱与报道的4的数据一致。另外，作者合成的样品与3的2D NMR数据对比显示3中的S-C6构型被定错。因此，作者认定分离的deoxyisocalyciphylline B（修正结构：3'）和daphlongamine H（4）是相同的天然产物。通过全合成的方式将3的结构修正为4为进一步研究calyciphylline B型生物碱的生物合成途径奠定了基础。

结语：

Richmond Sarpong课题组完成了虎皮楠生物碱(-)-daphlongamine H（4）的首次全合成以及(-)-isodaphlongamine H（5）的全合成，并对deoxyisocalyciphylline B（3）的结构进行了修正。其合成特征包括：1）利用Ellman磺酰亚胺衍生物进行Mannich反应快速建立起分子的复杂度；2）通过非环前体的一系列环化操作构建出calyciphylline B型生物碱的六环骨架。