可复制的微型人脑3D模型开辟神经科学新领域

来源：生物通

哈佛大学和Broad研究所斯坦利精神病研究中心的科学家们在人类大脑“类器官”的发展方面取得了重大进展：加入病人自己脑细胞的微型3D组织培养物。他们的新方法发表在《Nature》杂志，这一进展将会改善神经精神疾病研究和药物测试的有效性。

人类神经系统疾病背后的遗传学是复杂的，有关疾病发生和发展的基因组跨度很大。再加上人脑的独特性，研究其他动物为神经疾病相关发现提供的机会有限。

类器官是一个好的方向，但到目前为止，有一个非常关键的问题还没有攻克。

“我们可以使用不同的大脑（细胞），但是，大脑连接和基本细胞类型是相同的，”哈佛大学干细胞和再生生物学教授、斯坦利中心成员、文章通讯作者Paola Arlotta解释说。“这种一致性很重要，而且除了极少数例外，人类大脑在子宫中形成时，这种一致性就会被复制。就我们大脑中的细胞类型和结构而言，我们人与人之间只有非常小的差异。”

然而，现在的类器官做不到如此。虽然它们确实能产生人类的脑细胞，但每一个都是独一无二的。这意味着它们不能轻易地用来比较患病和对照脑组织之间的差异。

“类器官大大提高了我们研究人类大脑发育的能力，”Arlotta说。“但到目前为止，每个类器官都是独一无二的，以一种从一开始就无法预测的方式制造自己独特的细胞类型组合。现在，我们解决了这个问题。”

在干细胞生物学家Yoshiki Sasai领导的开创性工作基础上，该团队创造了即使在实验室连续生长超过6个月也几乎没有差别的类器官。

此外，在特定培养条件下，类器官是健康的且能够发育足够长的时间来产生人类大脑皮层中发现的广泛的细胞类型。

这些进展意味着，脑类器官现在可以作为一种直接研究患者组织中疾病并比较不同药物对人脑组织的影响的可行实验系统。

同样的细胞，同样的方式

研究人员重点研究了大脑皮层类器官：这里负责认知、语言和感觉。大脑皮层在自闭症谱系障碍和精神分裂症等神经精神疾病中起着关键作用。

文章主要作者、哈佛大学和Broad研究所的研究科学家Silvia Velasco解释说：“我们从多个来自男性和女性的干细胞系中提取了类器官，所以它们的遗传背景是不同的。”

人脑组织生长非常缓慢。在这项研究中，六个月类器官的直径增长到了三毫米。在这项迄今为止最大的脑类器官单细胞RNA测序实验中，研究人员根据不同阶段表达的基因对细胞进行了分组。利用大数据分析的计算模型，他们将每一组与胚胎大脑皮层发育的细胞类型进行了比较。

“尽管有不同的遗传背景，我们发现每个类器官中相同的细胞类型都是以相同的方式和正确的顺序组织的，”Velasco说。“我们真的很兴奋，因为这个模型给我们提供了非常好的一致性。”

疾病调查新方法诞生了

利用该优化方法，研究人员可以从患者的干细胞中提取类器官，或者设计含有与特定疾病相关突变的细胞。

Arlotta实验室目前正在利用CRISPR/CAS9基因编辑技术探索自闭症大脑类器官。

“现在有可能将‘对照’类器官与我们已知的疾病相关突变进行比较。这将使我们更加确定哪些差异是有意义的，哪些细胞受到影响，哪些分子路径出错，”Arlotta说。“拥有可复制的类器官将帮助我们更快地走向具体干预，它们将指导我们找到引起疾病的特定遗传特征。在未来，我设想我们将能够就精神疾病提出更为准确的问题。”

“在很短的时间内，我们对人脑中许多不同类型的细胞有了大量了解，”共同作者Aviv Regev说，他是Broad研究所的核心研究所成员和教授，同时也是人类细胞图集项目的共同主席。“这些知识为我们创造了复杂器官模型奠定了基础。克服再现性问题为研究人类大脑打开了大门。”

参考文献：

Individual brain organoids reproducibly form cell diversity of the human cerebral cortex