Nature长文 | 利用慢性淋巴细胞白血病揭示体内肿瘤细胞生长过程学术资讯

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肿瘤细胞的基因组特性与其表型之间的关系是什么？很多研究肿瘤生物学的学者可能都会存在这样一个疑问。然而，由于不同的癌症病人其肿瘤的生长速度与模式存在着很强的异质性，因此多种肿瘤细胞的生长模型被提出用于描述肿瘤的扩张过程，目前最为广泛接受的两个模型分别是指数增长模型(exponential unbounded growth)和S型增长模型(sigmoidal growth)【1】。值得注意的是，当前关于肿瘤生长模型的研究几乎没有以特定癌症患者体内的肿瘤细胞作为研究对象，更多的是以体外培养的肿瘤细胞或者小鼠模型作为替代，因此其结果不能够真实反映肿瘤在人体内的生长情况。

事实上，慢性淋巴细胞白血病(CLL,chronic lymphocytic leukemia)是一个非常好的对象用于研究肿瘤细胞的自然生长过程。虽然这种肿瘤的异质性也很强，但是他们有一个共同的特点——病情进展相对缓慢，除非必须采取临床手段，否则在此之前，可能几个月甚至几年不需要接受治疗【2】。

2019年5月30日，来自美国Dana-Farber癌症研究所的Catherine J. Wu教授以及Broad研究所的Gad Getz教授联合在Nature以长文形式发表题为Growth dynamics in naturally progressing chroniclymphocytic leukaemia的研究，借助慢性淋巴细胞白血病这一疾病模型，他们首次直接以肿瘤病人为观测对象，建立了表征肿瘤生长的方法学和新的定量分析框架。

作者一共招募21名CLL患者并收集了这些患者从诊断出CLL到接受治疗期间（时间跨度从2.1-15.6年不等，中位数是5.7年）的一系列病理样本,然后对这些样本进行系统分析，其中包括全基因组数据、临床信息以及生长动力学。然后，作者根据患者体内的白细胞的生长动力学分将肿瘤生长模式分为三类：逻辑斯蒂增长(LOG, logistic growth),指数型增长(EXP, exponential-like growth)以及介于这两种之间的不确定增长模式(IND, indeterminate growth)，见（下图）。

接下来，为了验证是否由于基因组差异导致生长模式的不同，作者对三种生长模式的患者样本进行全基因组测序(WES, whole-exome sequencing)。通过与之前已经鉴定到的可能的CLL驱动子进行比较，作者发现，这21位病人至少含有 1个驱动子，并且在所有的CLL类型中，LOG生长模式的CLL携带的驱动子突变是最少的。此外，作者在另外85名CLL患者中验证了这一结论。由于CLL患者体内的肿瘤克隆转变(clonalshifts)非常普遍，并且恶化成更具侵袭性的生长模型，那么肿瘤生长模式的不同是否也会影响其治疗后的克隆演变过程？在这21例病人当中，有12例在接受治疗之后出现了复发，其中10例具有可靠的治疗后的病理样本，因此作者同样对这些样本进行了全基因组测序。结果表明，肿瘤治疗前的生长模式与其化疗之后克隆的演变过程存在很强的相关性，总的来说，EXP生长模式的CLL患者在化疗之后更容易复发。此外，作者还发现，即使在同一个患者体内，不同的亚克隆(subclones)也会呈现不同的生长模式。为了量化不同亚克隆之间生长优势，作者对亲代的克隆和子代的克隆进行比较分析。结果表明，携带特定CLL驱动子(例如抑癌基因TP53,ATM的突变)的子代亚克隆相对于其亲本表现出加速生长的表现。综上，该研究团队开创性的借用慢性淋巴细胞白血病这一疾病模型，揭示了肿瘤细胞在体内真实的生长过程，并且为基因组中携带特定驱动子可以促进肿瘤的演变及发展提供了强有力的证据支撑。更为重要的是，这些基础的研究发现可以帮助我们对肿瘤的进程进行预测并且引导我们给出相适应的治疗方案。原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1252-x

参考文献

1. Wodarz,D.& Komarova,N.L.Dynamics of Cancer: Mathematical Foundations Of Oncology (World Scientific,2014).

2. Hallek,M.et al. iwCLLguidelines for diagnosis, indications for treatment, response assessment, andsupportive management of CLL. Blood. 131,2745–2760 (2018).

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