北京协和医院与中科院北京基因组研究所合作揭示胰腺癌肿瘤-微环境高度异质性细胞特征

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原标题：Cell Research | 北京协和医院与中科院北京基因组研究所合作揭示胰腺癌肿瘤-微环境高度异质性细胞特征

胰腺导管腺癌（PDAC，Pancreatic ductal adenocarcinoma）被称为“癌中之王”，早期诊断困难、治疗效果欠佳、病死率居高不下，五年生存率仅为8%左右【1,2】，具有很强的肿瘤异质性。为解决生命与健康领域重大医学科学前沿问题，2018年，中科院—北京协和医院健康科学研究中心成立（下图），旨在促进基础与临床医学的深度融合，促进协同创新与转化。

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由赵玉沛院士、周琪院士担任科学顾问，北京协和医院吴文铭团队与中科院北京基因组研究所杨运桂团队等合作，为探究PDAC发生发展的分子机制以及肿瘤微环境的调控作用，通过合作研究，利用单细胞转录组测序技术，系统鉴定并分析了PDAC病人和对照胰腺样本细胞类型，阐明了胰腺癌肿瘤-微环境高度异质性特征，揭示了肿瘤亚群细胞与浸润免疫细胞间相互关系，提出了新的潜在治疗靶点。相关工作于2019年7月4日以Single-cell RNA-seq highlights intra-tumoral heterogeneity and malignant progression in pancreatic ductal adenocarcinoma为题在Cell Research上发表。

研究团队通过对24例术前未经放化疗的人胰腺癌组织的41986个细胞及11例对照胰腺组织的15544个细胞进行单细胞转录组分析，绘制了大样本人胰腺导管腺癌细胞图谱。

首先，通过t-SNE 分析鉴定出胰腺癌组织中10类细胞：I型导管细胞、II 型导管细胞、腺泡细胞、内分泌细胞、内皮细胞、成纤维细胞、星型细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞（下图）。通过CNV结合差异分析和功能富集，鉴定II型导管细胞是胰腺癌组织的恶性细胞。

其次，利用轨迹分析研究了PDAC从癌前状态到恶性状态的基因表达模式，发现在PDAC进展过程中，包括ErbB和Notch信号通路在内的多个经典致癌通路被激活。特别是在肿瘤进展的晚期，细胞增殖和迁移的相关基因被显著激活。另外，团队在II型导管细胞中鉴定出具备高增殖、高转移潜能等在内的七个细胞亚群。其中，亚群7（增殖性导管亚群）的特征基因富集在细胞周期和细胞增殖相关通路。

进一步，结合TCGA数据库的PAAD数据集进行整合分析发现，肿瘤组织中增殖性导管细胞亚群特征基因的表达水平与肿瘤浸润T细胞的激活存在显著的负相关性，病理切片染色也证明了这两群细胞数量的关联性，提示增殖性导管细胞的存在和活化T细胞的缺失可能共同导致PDAC患者的不良预后。

总的来说，该研究为探索胰腺导管腺癌的致病机制、揭示肿瘤微环境的作用提供了重要的组学资源，揭示了增殖性导管亚群抑制 T 细胞浸润和活化的新机制，提出了CDK1，PLK1和AURKA等增殖性导管亚群标记物作为精准治疗靶点的可行性，为胰腺癌精准诊治提供了新的研究方向。

参考文献

1. Rahib, L. et al. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: the unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 74, 2913–2921 (2014).

2. Siegel, R. L., Miller, K. D. & Jemal, A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J. Clin. 68, 7–30 (2018).

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41422-019-0195-y