Nat Comm丨张思园组解析 DEDD蛋白在三阴乳腺癌中的调节机制学术资讯

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三阴性乳腺癌（TNBC）是临床上最具挑战性的乳腺癌亚型。TNBC缺乏雌激素受体、孕激素受体和表皮生长因子受体2（HER2) 突变，所以常用的针对其他类型的乳腺癌靶向治疗对TNBC没有效果。一直以来让研究者很困惑的是TNBC有许多基因突变。可是为什么这些突变不能成为抗癌药物的靶点呢？比如TNBC是有EGFR amplification 的，但是EGFR / HER2抑制剂拉帕替尼对TNBC却没有效果。从进化论的角度讲，如果癌细胞保留特定的基因突变，那么很有可能这些突变是在肿瘤发展过程中持有特定的功能。

近日，Nature Communications在线发表了美国Notre Dame大学张思园教授的研究：Death effector domain-containing protein induces vulnerability to cell cycle inhibition in triple-negative breast cancer。研究发现了死亡效应物域的蛋白质DEDD（Death Effector Domain-containing DNA-binding protein ）在三阴性乳腺癌治疗中可能的作用。

在这项研究中，作者在TNBC细胞中采用了全基因组RNAi的方法筛选与EGFR / HER2抑制剂拉帕替尼有合成致死（synthetic lethality）作用的基因。实验结果发现死亡效应物域的蛋白质（Death effector domain，DEDD）与EGFR/HER2有合成致死效应。通过对癌症基因组图谱（TCGA）临床数据的分析，研究发现DEDD在60％以上的TNBC肿瘤中显著上调。这些数据说明，DEDD很有可能有肿瘤促进作用，尤其是在三阴性乳腺癌中。以前研究表明DEDD蛋白在细胞核中有促进凋亡的作用。

进一步研究发现DEDD在肿瘤细胞的胞质中高表达，胞质DEDD蛋白通过多种机制参与G1 / S细胞周期转变。首先，DEDD与热休克同源71 kDa蛋白（HSC70）相互作用以增强细胞周期蛋白D1（cyclin D）表达。其次，过表达的细胞质DEDD促进Rb家族蛋白降解，从而实现G1 / S转换。更重要的是，他们发现DEDD高表达的TNBC肿瘤细胞周期G1 / S转换非常快，从而导致TNBC有了对快速细胞周期转换的“非致癌基因成瘾表型”。

作者推测当前的CDK4/6 抑制剂可能对DEDD高表达的TNBC有效。实验证明，CDK4 / 6抑制剂（ Abemaciclib，Palbociclib，Ribomaciclib）可以与拉帕替尼协同，显著抑制DEDD高表达的TNBC肿瘤细胞增殖。更重要的是这种合成致死效应对Rb野生型和Rb缺陷型TNBC细胞都有作用。拉帕替尼和CDK4 / 6抑制剂的联合用药在小鼠体能肿瘤抑制试验中有效。虽然FDA最近刚刚批准的三个CDK4 / 6抑制剂广泛用于临床，TNBC肿瘤却被排除之外。此项研究的结果为将来拓广CDK4 / 6抑制剂到TNBC肿瘤患者提供了强有力的理论依据。