吴光玉团队确定可调节GPCR成员顺行转运过程的新蛋白家族

来源：BioArt

Rab GTPases是囊泡介导的膜运输中主要调节因子，调节内吞和胞吐的几乎整个运输过程【1】。Rab GTPases的功能受到非活性GDP结合状态和活性GTP结合状态之间的循环调节，这两种状态受两种调节因子的控制：（1）鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）可释放与Rabs结合的GDP；（2）GTP酶活化蛋白（GAP），其促进与Rab结合的GTP的水解速率。在GDP结合状态下，GDP解离抑制剂可从膜中释放Rab GTP酶，调节细胞质中的Rab表达并募集到正确的亚细胞位置。在GTP结合状态下，Rab GTPases可以结合不同的下游效应器，以确保适当的囊泡运动【2】。

最近的研究表明，含有Tre2-Bub2-Cdc16（TBC）结构域的蛋白质是Rab GTPases的特异性GAP【3】。已有研究表明一些TBC蛋白作用于特定的Rab并且调节与它们各自靶Rabs特异的运输和细胞过程【4-7】。

G蛋白偶联受体（GPCR）调节多种生理和病理功能，是市场上约三分之一药物的靶点【8】。对于大多数GPCR，质膜是最重要的功能目的地，其中它们与各自配体结合并激活同源异三聚体G蛋白和其他信号蛋白，进而激活下游效应子。然而，与广泛研究的内化，再循环和降解途径【9】相比，新生GPCR顺行转运至质膜的分子机制即从合成场所——内质网（ER）通过高尔基体到完全成熟的状态，仍然知之甚少。

虽然已经对许多Rab GTPase进行了研究，发现其调节许多GPCR的细胞表面转运、内化、再循环、降解和核转位【10,11】。然而，目前尚不清楚TBC蛋白在GPCR超家族的运输过程中的功能。

2019年7月9日，美国奥古斯塔大学吴光玉教授团队在Cell Reports杂志上发表文章Specific TBC Domain-Containing Proteins Control the ER-Golgi-Plasma Membrane Trafficking of GPCRs。在这项研究中，研究人员确定了六种TBC蛋白可调节GPCR成员的顺行ER-高尔基体-细胞表面转运过程。研究人员还发现TBC1D6通过失活Rab26并抑制Rab26与受体的相互作用来控制GPCR的高尔基体后转运。这些结果揭示了先前未被认可的TBC蛋白的功能，扩展了对GPCR超家族的研究。

G蛋白偶联受体 (GPCRs) 是细胞表面信号蛋白中最大的超家族。然而，对其合成后细胞表面传递的分子机制仍知之甚少。在这里，作者们筛选在GPCRs的细胞内运输中含有TBC结构域的蛋白质，鉴定处六种TBC蛋白TBC1D5, TBC1D6, TBC1D8B, TBC1D20, TBC1D22A和RN-tre，它们在不影响其它细胞膜蛋白的情况下，在从内质网到高尔基体或从高尔基体到细胞膜表面的过程中，调节GPCR的转运。

研究表明TBC1D6作为Rab26的GAP，与Rab26结合，减弱了Rab26与GPCRs的相互作用。此外，TBC1D6的过表达和低表达都抑制GPCRs的后高尔基转运。这些数据说明了TBC蛋白在新生GPCRs细胞内正向转运中的重要作用，揭示了GPCRs功能靶点的调控机制。

据悉，吴光玉教授研究组的Zhe Wei，张茂祥（Maoxiang Zhang），Chunman Li是该论文的共同第一作者，吴光玉教授为通讯作者。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.05.033

制版人：珂

参考文献

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