JACS：LiCl加速的芳基氯和芳基三氟磺酸酯的偶联

来源：X一MOL资讯

联芳基化合物的合成已经成为医药、农药和材料科学工业中最常用的反应之一，但目前获得金属芳基化试剂的方法仍然十分有限。市场上芳基化金属试剂的缺乏刺激了有关合成方法的发展，如金属化试剂的合成方法学、碳氢键芳基化及脱羧偶联等（图1A）。廉价易得的芳基亲电试剂使得Ullman偶联反应的发展广受关注，但芳基氯化物的Ullman交叉偶联仍然难以实现。最近，威斯康星大学麦迪逊分校的Daniel J. Weix教授课题组在前期研究的基础上（Nature, 2015, 524, 454-457, 点击阅读详细; J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 2446-2449.），发现他们报道的镍、钯催化体系对于最廉价易得的芳基亲电试剂-芳基氯的普适性并不是那么好，于是他们对该催化体系“升级换代”——最近又报道了第一例芳基氯化物与芳基三氟磺酸酯的Ullman交叉偶联反应。用镍和钯共催化剂组合克服了惰性、中性、富电子亲电体与其他亲电体偶联的选择性挑战。研究表明，LiCl能够加速二价镍还原为零价镍，并抵消二价锌盐对零价锌还原时的自动抑制作用。优化后的反应条件表现了良好的官能团兼容性，作者拓展了42个不同组合的交叉偶联反应实例，并且通过该方法实现了氟比洛芬（flurbiprofen）的三步合成。该文章发表于J. Am. Chem. Soc.。

图1. Ullman交叉偶联反应。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

由于芳基亲电试剂的广泛存在（图1B），使得Ullman交叉偶联成为高效合成联芳基化合物的重要方法。虽然最近芳基氯化物在交叉偶联反应中的应用取得了重大进展，但目前还没有通用的芳基氯化物与其他芳基亲电试剂交叉偶联的方法。在作者之前的研究中，他们了解到，为了促进Ullman交叉偶联反应的成功，所用的亲电试剂必须在反应活性上相匹配：镍催化剂优先活化芳基溴化物；钯催化剂优先活化芳基三氟磺酸酯。当使用活性较低的芳基氯化物时，催化剂选择性的催化自身偶联，而不是交叉偶联。

根据先前关于镍和钯共催化的研究中提出的机理（图2A），如果芳基氯化物和芳基三氟磺酸酯消耗缓慢，则表明芳基镍（II）的形成过程受到抑制。如果没有芳基镍（II）的生成，芳基钯（IV）就不会消耗芳基三氟磺酸酯。芳基镍（II）的形成受到抑制的因素可能有：缓慢的氧化加成（I到II）和还原消除（III到I），或者是脱离催化循环导致的镍催化剂损失。作者通过电化学和化学方法对III-Cl和III-OTf进行进一步研究，循环伏安法（Cyclic Voltammetry, CV）测试结果表明，III-Cl和III-OTf之间没有差别。然而，这只是针对一个还原过程的热力学驱动参数而言，而对于金属表面的动力学还原过程而言并没有意义。事实上，只有存在氯盐，锌片上的复合物III-OTf才会被还原；它还存在阳离子效应，LiCl能够提高III-OTf和III-Cl的还原效率，ZnCl2则不能。反应中形成的ZnCl2和Zn(OTf)2能够抑制(dtbbpy)NiIICl2的还原（无盐时产率37%，加入一当量ZnCl2或Zn(OTf)2产率降为2-5%）。芳基氯化物与芳基三氟磺酸酯偶联反应活性低是由于自动抑制作用：III到I过程中形成的二价锌盐抑制了随后的III的还原。

图2. 反应机理和条件的筛选。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

作者对反应条件优化时发现，加入氯化锂使转化率增加；反应仍由两种金属催化剂协同作用下进行，没有钯反应选择性较差，没有镍基本不反应；该反应对氧气具有耐受性。Zn和Mn都可用作还原剂，但是在Mn代替Zn时，收率明显降低。dtbbpy和dppb通常是这类偶联反应的最佳配体对，虽然模板反应的有效配体并不是6,6'-二溴-2,2'-联吡啶，但它在缺电子的芳基氯化物的偶联反应中效果更好。

反应条件优化完成后，作者研究了一系列含有各种官能团和立体环境的芳基氯化物和三氟化合物的偶联（图3）。缺电子的含氟底物、“电中性”底物和富电子底物都具有良好的兼容性和官能团容忍性，例如Boc保护的胺（3c）、醛（3i）、烷基硼酯（3ab）和磷酸酯（3ac）等。反应活性强的芳基卤化物，例如具有强吸电子基团的芳基氯化物、杂芳基卤化物或芳基溴化物，可通过使用位阻大的、缺电子的6,6'-二溴-2,2'-联吡啶配体选择性地与芳基三氟磺酸酯偶联。其中最具挑战性的组合是富电子的芳基氯化物与缺电子的芳基三氟磺酸酯（3l），它们的选择性较低。此外，作者还考察了芳基三氟磺酸酯的范围（图3），结果表明，在给电子和吸电子取代基（3ad-3am）的情况下，偶联的收率都很高。由于自身偶联产物的形成，缺电子的芳基三氟磺酸酯与缺电子的芳氯（3ah和3aj）得到较低的产率，此时使用6,6'-二溴-2,2'-联吡啶作为配体并不能提高收率。与2-氰基-1-氯苯的偶联形成的联芳基化合物（3ad-3ah），可用于血管紧缩素II受体拮抗剂的合成。最后，作者以氟比洛芬酯的合成举例，证明了该合成方法在多步合成中的应用。

图3. 底物范围研究。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Daniel J. Weix教授课题组通过实验展示了如何通过合理的调节使得Ni/Pd共催化体系能够让原本反应活性低的底物发生Ullman交叉偶联反应，原本非选择性的多金属反应，由于LiCl的加入，使得反应可以选择性地进行。结合他们以前的研究，作者认为Ni/Pd体系具有普适性，多金属催化可能会具有更广泛的适用性。同时，这项工作也阐明了交叉亲电偶联反应中的反应性如何受到还原剂和配体的影响，原位形成的盐可能会自我抑制，新的还原剂组合也可以解锁新的反应活性。