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来源：医世象
PD-1/PD-L1抗体药物为癌症治疗带来了巨大的突破，但是，许多患者并不能够从中获益。在当前火热开展的PD-1/PD-L1抗体药物临床试验中，绝大多数治疗方案为PD-1/PD-L1抗体药物联合其它癌症治疗方法。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂最常联合应用的药物为CTLA-4抗体，其它常见的联合治疗方法包括化疗、放疗、放化疗以及抗血管生成剂等。
但是，一项最新发表在Nature Immunology上的重磅研究表明，免疫检查点抑制剂能否使患者获益，竟然与其“用药时机”密切相关！而癌症疫苗或许才是PD-1抗体最佳“帮手”！
来自美国伦巴狄综合癌症中心的研究人员证实，癌症患者T细胞的状态是决定患者能否从免疫治疗中获益的关键决定因素，而在PD-1抗体治疗前应用癌症疫苗，可以为免疫检查点抑制剂提供不可思议的“预热”效果！
研究人员发现，在免疫检查点药物治疗前，若患者的人体免疫细胞（T细胞）未处于一种适当的活化状态，那么免疫治疗只会让这些T细胞陷入一种功能失调、不可重编程的状态，从而诱导进一步的治疗抵抗。
在免疫反应静态的肿瘤模型中，T细胞未适当活化。研究人员发现，此时应用PD-1抗体治疗不仅导致了抗原特异性T细胞的凋亡，并且还抑制了肿瘤微环境中免疫细胞的激活。
肿瘤模型：实验设计治疗流程
更可怕的是，免疫治疗还诱导了一大批“劣质”T细胞（PD-1+、CD38hi、CD8+亚型）产生。而正是这些“劣质”T细胞，最终导致了免疫治疗抵抗！
这些功能失调的T细胞的数量与PD-1抗体治疗呈现明显相关性，研究人员强调，这可能为免疫治疗药物的疗效预测提供了一种简单而又经济的方法。此外，清除这些亚型的T细胞还能够增强抗肿瘤疗效。
亚型T细胞能有效预测免疫治疗效果
与此相反的是，在T细胞高度活化的肿瘤中，如T细胞高度浸润，或者较高突变负荷的肿瘤中，应用PD-1抗体治疗的效果往往会更好。
在当前这项研究中，研究人员在免疫检查点抑制剂治疗前，先利用简单疫苗激活T细胞，竟然有效的逆转了免疫治疗抵抗！也就是说，癌症疫苗能够为免疫细胞进行“预热”，从而激活T细胞的活性，并且增强免疫检查点抑制剂的疗效。
研究人员强调，在过去的研究中，科研人员通常在免疫检查点抑制剂后使用癌症疫苗。但是，这项研究的结果表明，癌症疫苗应该在检查点抑制剂药物之前使用，或者至少与免疫检查点抑制剂同时使用。
由于当前这项研究中，使用的是肿瘤动物模型以及患者的肿瘤样本。因此，研究人员已经展开进一步的人体临床试验，目的是为了确认这些发现在实际临床患者中是否也真实存在。
PD1/PDL1免疫检查点抑制剂临床试验现状
我们知道，根据不同的作用机制，可以将免疫治疗药物分为六大类，包括：
靶向T细胞的免疫调节药物（如PD-1/CTLA-4单抗）；
其他免疫调节药物（如TLR/IFNAR1激动剂）；
癌症疫苗（如BCG疫苗）；
细胞疗法（如CAR-T/TCR-T疗法）；
溶瘤病毒（如T-vec）；
靶向CD3的双特异性抗体（如blinatumomab）。
近期一些免疫疗法联合化疗的临床试验的失利，让我们又开始重新审视免疫治疗＋免疫治疗的可行性。而PD-1疗法＋癌症疫苗，这种免疫疗法联合免疫疗法的组合是否会给我们带来惊喜，让我们一起拭目以待。
参考资料
PD-1 blockade in subprimed CD8 cells induces dysfunctional PD-1+CD38hi cells and anti-PD-1 resistance
DOI: 10.1038/s41590-019-0441-y
来源：medhealife 医世象
原文链接：http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4NjUyNzYyOQ==&mid=2247492904&idx=1&sn=6ccff6c8a70a29823a086400a5772a2f&chksm=fdfb43caca8ccadc9a41c5d30a3b4ce000dddddf475382513306f1b3785fee10ac572e521262&scene=27#wechat_redirect
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