施奇惠/魏巍/陆舜合作开发单细胞代谢功能检测工具，助力肿瘤精准诊断

来源：BioArt

原标题：Nat Comm：施奇惠/魏巍/陆舜合作开发单细胞代谢功能检测工具，助力肿瘤精准诊断

肺癌是我国发病率与死亡率第一的恶性肿瘤，而大部分患者在发现是已是晚期。目前对晚期非小细胞肺癌的治疗策略是基于基因分型，根据患者是否具有药物敏感的驱动突变（如EGFR, ALK, ROS1等）给予相应的靶向药物治疗或化疗。但即使如此，临床上也能观察到具有相同驱动突变特征的患者在接受相同的治疗时产生不同的响应，如20-30%的具有EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者对EGFR TKI药物原发耐药或只能短暂获益，而其他患者却能获益较长时间。对于靶向治疗，目前尚没有简单有效的方法能够在治疗前或治疗过程中患者仍然获益的时候提前准确预测临床获益程度。类似的，对不具有敏感突变患者进行的化疗，患者的临床响应也有较大的差异，但目前也没有简单有效的方法预测其临床响应。

2019年8月26日，上海市胸科医院陆舜课题组、美国系统生物学研究院魏巍课题组和复旦大学生物医学研究院/附属闵行医院施奇惠课题组合作在Nature Communications杂志上发表了题为“Liquid Biopsy-Based Single-CellMetabolic Phenotyping of Lung Cancer Patients for Informative Diagnostics”的论文，该研究发展了一种基于液体活检的肿瘤单细胞代谢分型的方法，能够预测对靶向治疗或化疗无效或只能短期获益的患者。这一工具在传统的基因分型之外给临床医生提供了新的、与代谢功能相关的信息，帮助医生更准确的诊断与选择药物，同时可为患者减少无效的治疗，节约宝贵的时间以尝试其他更有前途的治疗方法。

肿瘤具有异常的能量代谢调控机制以满足其生长需求，这是大多数种类肿瘤的共同特征。已有的研究表明，肿瘤代谢具有很大的可塑性和异质性，且与药物响应和耐药相关。本研究在单细胞尺度上分析肺癌患者胸腔积液样本中游离肿瘤细胞的能量代谢特征，并通过代谢分型将其与患者对治疗的响应与生存期相联系。其中，单细胞的分辨率比以往的群体细胞分析（如组织）能可更清晰的解析肿瘤细胞的代谢特征，而液体活检样本中的游离肿瘤细胞使我们无需对样本进行复杂处理（如将组织消化成单细胞）就能快速、高通量的进行单细胞代谢分析。同时，液体活检也能使我们更方便、损伤更小的获得肿瘤细胞样本。

本研究对32名肺腺癌患者的胸腔积液进行了研究，发现胸腔积液中的肿瘤细胞的能量代谢具有很大的异质性，而高代谢活性的肿瘤细胞主要采取糖酵解和线粒体氧化两种不同的表型。研究发现两种代谢表型的细胞数目的比值可用于预测患者对治疗的响应与生存期。进一步的转录组分析显示糖酵解表型的肿瘤细胞具有间质细胞的特征且高表达受体酪氨酸激酶AXL和免疫检查点配体。

基因分型是精准医学的主要基础。本研究揭示了肺腺癌患者在相同的驱动突变背景下仍然具有不同的能量代谢特征，且这种代谢上的差异可导致对相同治疗方案的不同响应。因此，本研究发展的单细胞代谢功能检测工具可患者进行进一步的细分，以更好的用药。   

这一工作是2017年发表于美国科学院院报的"High-throughputscreening of rare metabolically active tumor cells in pleural effusion andperipheral blood of lung cancer patients"(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,2017,114, 2544-2549)的延续，该研究中提出可通过荧光标记的葡萄糖类似物2-NBDG在肺癌患者的胸腔积液和血液样本中检测循环肿瘤细胞，并通过单细胞测序加以验证。该论文发表后被Faculty of 1000 Prime推荐。

据悉，该论文的第一作者为上海市胸科医院的李子明博士，共同第一作者为复旦大学生物医学研究院的王卓博士和美国系统生物学研究院的汤寅博士和陆翔博士。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-019-11808-3