JACS：(-)-Illisimonin A的全合成及结构修正

来源：X一MOL资讯

八角属（Illicium）倍半萜华丽结构的人工合成，几十年来一直挑战着化学家的创造力。分离于大约40种植物，这些分子可根据其基本碳骨架进行分类，其中allo-cedrane、seco-prezizaane和anislactone家族的天然产物成员已有合成报道。Illisimonin A（1）是近来由中国医学科学院药物研究所的庾石山研究员、屈晶研究员的团队从Illicium simonsii 中分离而来，它是首例含有三环[5.2.1.01,6]癸烷碳骨架的倍半萜类化合物（图1）。Illisimonin A对缺氧缺糖诱导的SH-SY5Y细胞损伤具有神经保护作用，再者，目前从96 kg Illicium simonsii 果实中只分离到4 mg illisimonin A，原料的有限性限制了进一步的研究。

图1. Illisimonin A和其它八角属天然产物。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

最近，加州大学欧文分校的Scott D. Rychnovsky教授课题组报道了(±)-illisimonin A的首例全合成，可一次制备94毫克外消旋产物。拆分中间体之后，可以合成(-)-illisimonin A，其绝对构型基于X射线结构分析数据修正为1S,4S,5S,6S,7R,9R,10R。 

Illisimonin A的5-5-5-5-5五环骨架在合成上极具挑战，其有七个连续全取代的手性中心，其中的五个位于中心环戊烷环上，还包括两个相邻的季碳中心。此外，还存在一个反式戊烯环系。众所周知，反式5-5环系相对于顺式不稳定。除了Illisimonin A之外，此前仅有三个具有反式戊烯单元的天然产物被合成。充分考虑了分子内的张力、立体化学复杂性和空间拥挤程度，作者做出如下的逆合成分析（图2）。通过White酸介导的C-H键氧化来切开桥联内酯，在Maimone的假茴香素（pseudoanisatin）合成中有着相近的先例，官能团转换后逆推至2。C5-C6键通过semipinacol重排断开，经过常规转化后逆推至三环化合物3。3或类似结构中的两个环可以通过Diels−Alder反应来构建，逆推至5。最后，通过Aldol反应，5可以逆推至到6和7。中间体2具有1的全碳骨架，预计具有显著的环张力。通过在烃类9和8上MP2计算，作者估算了2的相对环张力及其可能的前体3，8具有约7.0 kcal/mol的能量优势，表明3的张力小于2。作者计划利用这一稳定性的差异，以分子内Diels-Alder反应首先合成4，其包含顺式5-5环。exo型IMDA（分子内Diels-Alder）反应的高选择性将引入4个手性中心，而在semipinacol反应中会出现张力更高的环系统，从而得到化合物2。环张力偏好增促进关键步骤IMDA反应的立体选择性。

图2. 逆合成分析及环张力能量计算。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

合成路线如图3所示。首先，2-甲基环戊-1,3-二酮（6）的烯醇形式以苄氧甲基醚的形式被捕获，产率优良。其次，与已知的酮7发生Aldol反应得到叔醇11，为非对映体混合物。在此阶段，作者从Bélanger课题组的研究中得到启发，用1,3-二氧-2-硅环己烯连接的化合物进行IMDA反应。硅环12由对映体混合物原位形成，加热至40 °C反应15 h，脱硅和纯化得到理想的Diels−Alder产物外消旋体13，为单一的非对映体，产率良好。据推测，叔醇的硅化导致环戊烯酮分子内活化，环戊烯酮在脱质子时被捕获为烯醇硅醚。合成的环戊二烯然后与亲双烯体发生Diels−Alder环化，其非对映面选择性由硅环模板控制。IMDA反应一步引入了五个手性中心和两个环。

在Diels-Alder反应中起着拉电子的作用后，13中的甲酯需要还原成伯醇。通过氢化铝锂全还原，TBS保护新形成的伯醇，再重新氧化C10酮，以良好的总收率得到14。14脱保护和由此产生的酮的溴化反应按预期得到溴化物19。如图3所示，在用银（I）处理后，未观察到预期的半缩醛产物。相反，分离得到ε-内酯21。很明显，C5的从C7到C6的semipinacol重排是为了产生所需的反式5,5-环系（20），但由此产生的半缩醛自发地经历了逆Claisen碎裂化。生成的20不适用于合成illisimonin A，为了避免这种反应，作者选择了在semipinacol重排之前引入C11碳。

图3. (±)-Illisimonin A的合成。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

为了向C10酮中加入碳原子，作者尝试了许多种方法，最终用Barton的方法合成了乙烯基碘化物15。锂卤交换后进攻DMF并原位还原得到烯丙醇粗品，经m-CPBA氧化制得环氧16，两步收率83%。令人欣喜的是，在催化量的三氟乙酸存在下，在氯仿中进行3型semipinacol重排，克级规模也是成功的。竞争性的伯醇氢迁移是潜在的副反应，但在粗核磁谱中只观察到少量的醛。可见，相比σC11−H键，分子的刚性构象有利于σC5-C7键。在构建了illisimonin A中两个相邻的季碳中心和含有反式戊烯的基元后，再需要三步氧化就能得到目标分子。用标准化学方法将C11碳依次氧化为醛，然后再氧化为羧酸。用柱色谱法纯化α-羟基醛22时，重排成了α-羟基酮23。不使用柱层析，可避免重排。值得注意的是，illisimonane骨架可能是由eallo-cedrane骨架的碳阳离子重排而产生的。22到23的转化，是所提生物合成步骤的逆过程。

图4. 重排和碎裂化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

经过甲醇盐酸去保护后，只需一步C-H键氧化就能完成合成。由于C4次甲基是双新戊基位点，位阻极大，会阻止氧化。作者猜测，使用White的FePDP络合物催化剂催化，使用化学计量的过氧化氢作为氧化剂将酸18氧化为内酯1，其中六氟异丙醇（HFIP）的加入提高了18的溶解度，并通过氢键的电性去活化抑制了C14亚甲基的氧化副反应。18的刚性构象可能有助于C4次甲基的高反应活性。作者推测，在过渡态中张力释放也可能提高这个位置的反应活性。在最大规模的反应中，作者从196毫克的酸18得到了94毫克的天然产物1。

由于相关的Illicium天然产物在C1处有相反的构型，所以分离团队所确定的illisimonin A的绝对构型有些出乎意料。上文所述的外消旋合成并没有为讨论提供依据，但这是重新审视该问题的一个起点。在其它几种方法的基础上，以(S)-1-（1-萘基）乙基异氰酸酯为衍生剂，用柱色谱拆分了中间体烯丙醇(±)-24。对较低Rf非对映体26进行脱保护，转化为环氧(-)-16，并进一步衍生化。二茂铁羧酸（28）对C11醇的酯化引入了重原子。酯29的X-射线分析将26的绝对构型指定为1R系列。较高Rf非对映体27，推测具有1S构型，去保护并使用之前开发的方法得到(-)-illisimonin A。这种合成产物的CD与天然产物报道的一致。因此，天然产物(-)-illisimonin A的绝对构型为1S,4S,5S,6S,7R,9R,10R。

图5. 不对称合成及结构修正。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

加州大学欧文分校的Scott D. Rychnovsky教授课题组报道了(±)-illisimonin A的首次全合成。illisimonin A的核磁数据与天然产物相匹配，确定了天然产物的相对构型。对映选择性合成(-)-illisimonin A，结合X-射线结构，该课题组对天然产物的绝对构型进行了修正。合成路线中关键步骤包括1,3-二氧杂-2-硅杂环己烯模板化Diels-Alder环加成和3型semipinacol重排，最后步骤为铁催化的C-H键氧化反应。整条路线简洁高效，并可大量制备(±)-Illisimonin A，对探索其神经保护活性具有重要价值。