Chem. Sci.：选择性合成手性高烯丙基叔醇？配体是关键

来源：X一MOL资讯

在复杂分子合成和药物化学中，高烯丙基叔醇是非常重要的中间体，正因如此，对映选择性合成高烯丙基叔醇持续吸引着研究者的关注。目前的常规合成方法是酮的烯丙基化，相比于醛作为亲电试剂，对映选择性和反应性是关键挑战。许多方法都基于预先形成的烯丙基金属试剂，不过这些亲核试剂也可以通过1,3-二烯和联烯的氢金属化而原位形成。与该方法相似的另一个强大策略是在碳亲电试剂存在下进行1,3-二烯的硼烷基化。然而，涉及酮类亲电试剂的反应很少。据文献调研，通过硼化偶联策略制备高烯丙基叔醇的例子屈指可数。Morken等人报道了镍催化的1,3-二烯、双（频哪醇合）二硼和酮的三组分偶联（外消旋反应）（图1）。反应结果取决于1,3-二烯的取代模式：(E)-1,3-戊二烯转化为4,3-羟烷基硼化产物，而异戊二烯得到4,1-羟烷基硼化产物（Org. Lett., 2011, 13, 5267）。以联烯作为烯丙型亲核试剂的前体，Hoveyda等人实现了其与羰基化合物的对映选择性硼化偶联，反应具有顺式选择性，但酮的对映选择性控制要比醛低（Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52, 5046）。因此，需要开发π-体系与酮的新型对映选择性硼化偶联反应以获得手性高烯丙基叔醇。

最近，柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组报道了铜催化的1,3-二烯、双（频哪醇合）二硼和酮的三组分偶联反应，能以良好的化学选择性、区域选择性、非对映选择性、对映选择性合成手性高烯丙基叔醇。相邻立体中心的相对构型由所使用的手性配体控制。相关论文发表于Chemical Science。

图1. 高烯丙基叔醇的构建。图片来源：Chem. Sci.

为了优化反应条件，作者选择苯乙酮（1a）、异戊二烯（2a）和B2(pin)2的三组分反应作为模型反应。配体效应总结在图2中。总体来说，CuCl和亚磷酰胺配体催化的反应在碳-硼键氧化降解后得到反式-4aa作为主要的非对映异构体。例如，在CuCl/L1和NaOtBu存在下，在室温下以良好的产率形成反式-4aa并具有适度的立体选择性（entry 1）。对于铜源、溶剂和温度的进一步优化，能够以94％NMR产率和90％ee得到了作为主要非对映异构体的高烯丙基叔醇反式-4aa（entries 2-4）。与亚磷酰胺配体相反，通常用于铜催化的双膦配体如L2至L12在室温下得到顺式-4aa作为主要的非对映异构体，其中市售的josiphos衍生物L9效果最佳。将反应温度从室温降低至-20 ℃，显著增加了对映选择性和非对映选择性，但对产率有不良影响（entry 13）。不过，此温度下，在甲苯/THF（8：2）中以5.0 mol％CuOAc和6.0 mol％L9作为催化剂-配体组合，则可恢复高产率（98％NMR产率）和高立体选择性（93％ee和d.r. = 87:13，entry 14）。

图2. 反应条件优化。图片来源：Chem. Sci.

作者接下来考察了酮的底物范围（在反式选择性反应中使用L1，在顺式选择性反应中使用L9，图3）。在对位具有各种取代基的苯乙酮，包括给电子基团（如1b、1c）和卤素（如1d-1f），均表现出高反应性和立体选择性。对于羧基的兼容性（如1g），进一步展示了该反应的官能团耐受性。具有间位取代的1h和1i也给出了令人满意的结果。在条件B下，邻甲基取代的1j的反应也是成功的，并且产生了具有98％ee的顺式-4ja（反式-4ja：80％ee）；不过，在条件A下的立体选择性较差。在条件A下，β-萘基代替苯基（如1k）可以得到所需的反式-4ka，（91％ee），但在条件B下对映选择性则下降。吡啶基取代的1l在条件B下平稳反应并且得到的顺式-4la，具有良好的非对映选择性（dr = 90:10）和对映选择性（90％ee）；在条件A下，1l反应产生具有中等ee值的反式-4la。除了芳香族甲基酮之外，与Morken和Hoveyda的催化体系不相容的苯丙酮（1m）也可在条件A下得到反式-4ma，且表现出优异的产率和良好的对映选择性，且具有中等的非对映选择性；条件B下也以相似的产率得到目标化合物，但具有优良的非对映异构体比率和显著降低的ee值。有趣的是，α,β-不饱和酮1n的反应具有良好的区域选择性（1,2-加成优先于1,4-加成），以及良好至优异的非对映选择性；条件A和B下的主要产物都是顺式-4na。此外，二烷基酮1o在条件A和B下分别转化为相应的反式-4oa和顺式-4oa产物，但非对映选择性较低，这可能是由于连接到羰基碳原子的甲基和亚甲基之间的空间差异很小所致。

图3. 酮的底物范围。图片来源：Chem. Sci.

随后，作者还考察了1,3-二烯的范围（图4）。除异戊二烯（2a）外，1,3-丁二烯（2b）、月桂烯（2c）、其官能化衍生物2d和2,3-二甲基-1,3-丁二烯（2e）也能够容忍。产率通常良好，但在条件A下立体选择性却不相同，有差有好。相反，在条件B下这些1,3-二烯具有良好至优异的立体选择性。对于2-芳基取代的1,3-二烯1f，则没能实现非对映异构体的发散式合成：在条件A下，得到顺式-4af作为单一的顺式异构体，但收率较低（没有显示）；在条件B下（-5 ℃），产率显著提高，以> 98：2的d.r.和85％ee值得到顺式-4af。

图4. 1,3-二烯的底物范围。图片来源：Chem. Sci.

为了探索这些高烯丙基叔醇产物的合成转化应用（图5），作者在条件B下进行了顺式-4aa（1.0 mmol）的放大合成而没有任何效率和选择性的损失。通过多组分反应产生的伯烷基硼烷进行Suzuki-Miyaura偶联，得到顺式-5，产率为83％。此外，作者还展示了二醇产物4的多种用途。将反式-4ha中的1,1-二取代双键在Pd/C条件下氢化还原得到产物反式-6，产率为87％。通过中间体甲磺酸酯与NaN3的SN2反应，顺式-4aa中的羟基被叠氮基亲核取代（顺式-4aa→顺式-7）。吡喃化合物顺式-8由顺式-4ab通过醇的烯丙基化和关环复分解而构建。值得注意的是，顺式-4aa中伯醇的化学选择性对甲苯磺酰化以及随后以4-exo-tet型关环，可以对映选择性构建三取代氧杂环丁烷产物反式-9，产率为86％。

图5. 合成应用。图片来源：Chem. Sci.

总结

柏林工业大学Martin Oestreich教授课题组开发了一种有效的铜催化1,3-二烯和酮的选择性硼化偶联反应。使用Feringa型配体L1，反应产生反式的高烯丙基叔醇；而使用josiphos配体L9，则可得到顺式选择性产物。这种三组分偶联反应可用于带有不同烯基和硼基叔醇的立体发散性合成，得到的叔醇可以进一步衍生化，在合成中具有重要价值。