李哲等揭示基因多态性影响不同病毒菌株的行为

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EB病毒（Epstein-Barr Virus，EBV）是第一个被发现的与癌症相关的人类病毒，EBV感染与多种癌症相关。非常有趣的是，与其密切相关的恶性肿瘤鼻咽癌（NPC）及伯基特淋巴癌（eBL）具有独特的地理分布。BL主要分布在赤道区域，NPC主要分布在东南亚。这种独特的地理分布是否因为不同的病毒菌株会导致不同的肿瘤，不同群体遗传背景差异，或者环境因素差异（比如说饮食）还不得而知。以往研究还表明：疟疾感染与eBL有关，血清中高滴度的抗EBV裂解性蛋白的抗体可预测鼻咽癌的发生。

2019年9月9日，德国癌症研究中心Henri-Jacques Delecluse团队（共同一作为李哲和Ming-Han Tsai）在Nature Microbiology杂志上发表文章Epstein-Barr virus ncRNA from a nasopharyngeal carcinoma induces an inflammatory response that promotes virus production，揭示了EB病毒中非编码RNA可通过诱导炎症反应促使病毒的产生。

M81是从香港鼻咽癌患者分离到的病毒株，B95-8是从美国传染性单核细胞增多症（IM）患者分离出来的病毒株。研究人员首先将M81与B95-8的表型进行了比较，发现了两个主要差异：（1）B95-8具有很强的感染B淋巴细胞的能力，然而感染上皮细胞能力很弱，但M81却完全相反；（2）B95-8在感染B细胞中几乎不能裂解复制，但M81在感染B细胞中会产生大量病毒。因此，M81具有强烈的感染上皮细胞的能力及在B细胞中产生病毒的能力，这两种表型特征恰好反映出鼻咽癌患者血清中存在高滴度抗EBV裂解性蛋白的抗体。

因此，M81和B95-8似乎代表了病毒株特性的两个极端。为了找到导致这些不同表型的基因，研究人员构建了一系列交换突变株，来自B95-8的基因被交换到M81基因组，同时来自M81的基因被交换到B95-8基因组。理论来说，如果该基因对B95-8或M81的表型很重要，交换菌株表型会消失。该策略让研究人员发现了EBV-encoded small RNA 2（EBER2），明显影响M81在B细胞病毒生成能力。携带B95-8 EBER2的M81病毒在病毒产生量远低于其野生型M81。通过基因芯片分析，发现了EBER2 的主要靶点CXCL8，而CXCL8是炎症与肿瘤扮演重要角色的趋化因子。

CXCL8作为M81 EBER2的靶标让研究人员假设这种非编码RNA会激活B细胞先天免疫系统。但是EBER2主要位于感染细胞的细胞核中，然而有文献报道它可以通过外泌体分泌到胞外。接下来，研究人员证实M81 EBER2通过外泌体被内吞到B细胞中激活Toll-like receptor 7（TLR7），进而诱导CXCL8表达。因此，EBER2在感染细胞之间通过外泌体传播并诱导有利于病毒产生的炎症反应。

为什么M81 EBER2会诱导TLR7然而B95-8 EBER2不能？尽管这些RNA的序列差异不大，但我们发现3个核糖核苷酸中的多态性解释了M81特异性。这3个点突变让M81 EBER2具备激活TLR7和诱导CXCL8表达的能力。

此前，人们就发现不同EBV分离株显示出基因多态性，但只有高顺序通量测序技术的出现才能清楚地看到病毒几乎都是独特的，尽管其基因组中只有一小部分实际上是多态的。该工作表明，这些多态性可以对病毒的行为产生强烈影响。未来的挑战将是了解这些多态性的对癌症发生的影响。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41564-019-0546-y