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科技工作者之家 2019-09-12
来源:中国生物技术网
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嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法是一种新兴的癌症治疗方法,它对某些癌症类型有着显著疗效,被认为是最有前景的癌症疗法之一。
北京时间9月12日,发表在《Nature》上的一项研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究团队用CAR-T细胞疗法成功减轻小鼠心脏损伤后导致的心肌纤维化,并恢复其心脏功能。目前,心肌纤维化没有其他治疗选择。这是第一次将癌症免疫治疗应用于心肌纤维化的概念验证。
当该研究负责人、宾夕法尼亚大学Perelman医学院细胞与发育生物学系教授Jonathan Epstein第一次通过显微镜观察用CAR-T细胞在小鼠中进行的一项研究结果时,他并不知道样本是经过治疗的动物还是来自对照组的。但很快真相大白。他说:“所有的小鼠一开始都患有心肌纤维化。将工程免疫细胞设计成靶向并杀死导致功能障碍的成纤维细胞,使我在一些样本中观察到纤维化正在迅速消失,这是治疗有效的明显迹象。”
Jonathan Epstein
西奈山的心脏病学家Chiara Giannarelli没有参与这项研究,他说:“心血管疾病是全世界的第一个死亡原因,指导T细胞杀死有害细胞的想法是革命性的。但在将这种实验方法临床转化前,我们还需要更多的研究。”
心肌纤维化是一种心脏组织硬化,由过量的心脏成纤维细胞增殖引起。这种类型的疤痕是大多数心脏疾病的特征,会导致心脏功能丧失,有时还会导致心衰,每年会造成很多患者死亡。研究人员表示,对于僵硬的心脏,目前真的没有其他可选择的治疗方法,这是一个巨大的医疗负担。
CAR-T细胞疗法是通过遗传修饰患者自身的T细胞对抗疾病,主要用于治疗血癌,包括淋巴瘤和白血病的类型。宾夕法尼亚大学医学院的这个研究团队2017年已开发出世界上第一个CAR-T细胞疗法——Kymriah。自那以来,它已被批准用于某些类型的白血病和淋巴瘤,许多其他形式的癌症临床试验也正在进行中。
在最近癌症治疗取得突破的推动下,该团队试图使用CAR-T细胞疗法靶向和攻击导致纤维化的活化心脏成纤维细胞。
在这项新研究中,研究人员清除了患者的T细胞(通常会杀死感染细胞的免疫细胞),并将它们改造成能识别癌细胞上互补抗原的特殊受体。然后,他们将T细胞注入患者体内,追踪并杀死肿瘤细胞。
T细胞可能也能治疗纤维化的想法来自Epstein团队的研究生(现在是博士后)、该研究第一作者Haig Aghajanian。他认为,如果这些细胞能被设计用来杀死癌细胞,或许也可以被设计用来攻击导致心脏硬化并丧失功能的细胞。Epstein说:“如果我们能耗尽僵硬心脏中的成纤维细胞,也许就能让僵硬的心脏更好地泵血。”
于是,他们先对来自人类心脏移植供体和受体左心室的238个样本的RNA进行测序,以检查可能在受损心脏中表达而不在健康心脏中表达的转录物。他们发现了几种最有希望编码成纤维细胞活化蛋白(FAP)的细胞。FAP是一种经过充分研究的蛋白质,也被认为是某些癌症的治疗靶点。
图片来源:Nature
接下来,研究团队给小鼠注射了血管紧张素II和苯肾上腺素(这是一种导致纤维化的混合物)持续28天。在经过一周和两周的标记后,他们用CAR-T细胞治疗了7只小鼠,这些细胞被设计用来识别FAP。四周后,治疗组小鼠的纤维化程度明显低于未治疗组。在八周时,7只接受治疗的小鼠中有5只几乎没有纤维化。未经治疗的小鼠仍有广泛的纤维化。
接受治疗的小鼠心脏也恢复了一些收缩和舒张功能。
尽管对研究结果感到满意,但Epstein仍表示还有很长的路要走。他说:“我们很清楚,要证明这项技术对人体有用,还需要做大量的工作。”
但该团队确实存在一个优势——一种旨在攻击FAP的CAR-T细胞疗法已经开发出来,并在一些癌症患者中进行了测试。这将有助于治疗快速通过安全性测试。
科罗拉多大学 Anschutz医学院纤维化研究与转化联盟主任Timothy McKinsey表示:“这是首次证明CAR-T细胞疗法在心肌纤维化和功能障碍的临床前模型中的有效性。我们大多数人都专注于开发抗纤维化小分子药物,但过继性细胞疗法可能会改变游戏规则。”
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来源:biotech-china 中国生物技术网
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