NANO Letters重磅研究：移植神经元获“GPS”：磁导航轴突生长

来源：brainnews

早在2016年10月发表于《Science》的《Transplanted embryonic neurons integrate into adult neocortical circuits》一文中，德国慕尼黑大学的Magdalena Götz等神经科学家便发现移植胚胎神经元能重建受损的成年小鼠大脑中的回路，并恢复其功能。这一发现极大地激励了神经科学领域，为神经移植疗法的研究提供了新的希望，尤其是利用神经细胞移植治疗神经退行性疾病。

移植神经元与宿主神经元形成有效的功能网络是其中极具挑战的一步。在神经细胞移植中，将移植神经元的轴突引导至宿主细胞并建立连接至关重要，这决定了治疗是否可行和有效。

经典的轴突生长导向和延长方案是利用诸如netrins, ephrins和semaphorins等能够导向和迁移细胞的分子和能影响神经元生长和功能的因子这种生化手段。但是，有限的轴突导向空间控制能力使得他们不能成为理想的调控因子。此外，目前热门的光遗传学的进展允许了在毫秒级水平激活和失活单细胞的细胞信号，推动了对细胞电活动的理解和相关病损的治疗，尤其在神经科学和肿瘤学领域为研究者带来了便利，但是病毒载体注射的遗传学操作和靶组织的光学穿透困难又对该方案造成了限制。 

那么什么方案才能为移植神经细胞的轴突生长进行“指南”，使其与宿主神经元形成有效的功能联系呢？

8月28日韩国延世大学的Jinwoo Cheon（通讯作者）和Seung-Woo Cho（通讯作者）等人在《Nano Letters》发文《Magnetic Control of Axon Navigation in Reprogrammed Neurons》，他们发现了一种通过磁性纳米粒子（magnetic nanoparticles ，MNPs）结合抗结直肠癌缺失基因（deleted in colorectalcancer，DCC）受体抗体，即DCC-MNPs的磁导航技术可以有效实现引导移植神经元轴突生长方向，并与宿主神经元形成功能网络。

这是Seung-Woo Cho教授继2016年用摩擦发电机产生的电流来促进小鼠的成纤维细胞向神经细胞分化后再度在《Nano Letters》上发文。磁性方法在单细胞或亚细胞水平为向靶组织传递机械力和热等物理导向线索提供了机会。已有在体和离体研究证实了血管生成和凋亡途径中内皮细胞和癌细胞的磁性激活。Arg-Gly-Asp(RGD)肽结合MNPs能激活机械转导通路，调节干细胞粘附、扩散和分化。

神经生长因子是发育脑中引导轴突生长的典型因子，该过程中它与DCC受体相互作用以吸引或排斥神经元。已有研究证实神经生长因子可触发DCC受体丛集，并激活下游信号通路，促使肌动蛋白重排，帮助原始神经元轴突生长。

在该究中，13nm的具有高饱和磁化强度值的超顺磁性掺杂氧化铁纳米粒子MNPs在包裹二氧化硅和蛋白A后，被设计与受体的胞外部分特异结合，并在磁场中诱发DCC聚类，在梯度磁场（gradient magnetic fifield ，GMF）和均匀磁场（relatively uniform magnetic fifield，UMF）中，DCC-MNPs均可以磁聚类，而GMF比UMF提供了更好的聚类方向性。

DCC-MNPs本身并不能激活下游信号级联，只有此磁聚类的DCC受体可以模拟神经生长，因此与之结合后的下游信号级联，诱导包括轴突生长在内的突起延伸，将移植细胞与宿主神经元连接起来。

此外，结果表明磁触发的细胞内DCC信号过程对轴突生长的定向控制是有效的，并能持续很长一段时间。磁导系统具有空间可控性的优点，可将聚焦磁场应用于选定的细胞区域，而大面积磁场的应用可以使突起在多个通道上生长。DCC-MNPs系统在不同类型的细胞中也可能有定向神经突起引导，例如人多能干细胞。

值得一提的是，他们选用的诱导神经元（induced neuronal ，iN）来自直接重编程。这是考虑到从体细胞产生神经元的的重编程技术具有广阔的治疗前景，研究者们认为重编程iN的轴突生长导向研究对改善iN与宿主组织的突触相互作用很有意义。

该研究论证磁引导重编程神经元轴突形成神经网络的可行性。这种方案比光学操作更有技术优势。在组织干扰较少的情况下，利用无创外部磁刺激神经引导系统，空间操纵靶细胞轴突生长。为扩大该系统的适用性，还需要量身定制动物模型在体磁性装置。

阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病严重影响了患者的生活质量，也为社会带来巨大的医疗和经济负担。神经退行性疾病的有效治疗方案问题亟待解决。

英国诗人Dylan Thomas曾写道：“Do not go gentle into that good night，Old age should burn and rave at close of day；Rage， rage against the dying of the light.”

希望该领域涌现出更多令人振奋的成果，让老年患者不必沉溺病痛，得以继续燃烧生命。

主要参考文献：

Jin Y,Lee JU,Chung E,et al.Magnetic Control of Axon Navigation in Reprogrammed Neurons[J].Nano Lett ,2019.

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编译作者：Juno（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

题图：sepmag.eu