CA（IF=224）重磅：最全面的间皮瘤综述，在发展中国家误诊率高达 50%

来源：生物学霸

编者按

A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（CA，IF=244），是由美国癌症学会 (American Cancer Society) 主办的一份综述性、履行同行评议的学术期刊，论文内容涉及癌症诊断、治疗和预防。该充分依托学会主办的优势进行组稿、约稿工作，并刊登医学继续教育方面的信息，发行量约 88000 册，号称世界上发行量最大的肿瘤学期刊。同时，该期刊只发表特约的稿件，每篇文章的选题和作者都应当是精挑细选。该刊的主打栏目是 Review Articles，每期发表 2–5 篇。

在第二次世界大战期间大量使用石棉后，间皮瘤的发病率显著增加：几十年来，几乎所有患者都是石棉工人。随着石棉工人群体因年老而消失，间皮瘤，特别是腹膜间皮瘤的百分比增加，发生在没有职业接触石棉的个体中。

这些间皮瘤可能由环境暴露，遗传易感性等引起。详细的临床病史可以帮助发现环境暴露源，提醒当地卫生部门实施可以挽救生命的预防措施。在大约 12％的患者中检测到 BAP1 的致病性生殖细胞突变，这个遗传相关的间皮瘤亚组发生在年轻人中，他们很少报告石棉暴露，存活率为 5 到 10 年或更长。

亲属的基因检测有助于检测遗传突变的人以及谁将从早期检测筛查中受益，这可以挽救生命。基因组分析显示，BAP1 突变也是散发性间皮瘤中最常获得的突变，提供了潜在的特异性靶点。针对 BAP1 突变时改变的途径的临床试验正在进行中。

最近有证据表明，在一些间皮瘤中，免疫治疗可能使间皮瘤患者受益。当我们等待正在进行的临床试验的结果时，我们希望，这将改善治疗方案，有一些事情可以帮助患者：

1）减少误诊率，法国估计为 14％，但是一些发展中国家达到了 50％，导致延误和不适当的治疗； 

2）对患者进行基因分型以鉴定生殖细胞突变的携带者并对肿瘤活检进行基因组研究以鉴定可行的突变。

流行病学

20 世纪 60 年代，在第二次世界大战期间及之后大量使用石棉，年龄标准化的间皮瘤发病率和死亡率显著增加。在资源丰富的国家（美国，欧洲，澳大利亚），石棉的广泛使用一直持续到 20 世纪 70 年代末和 80 年代初期，之后实施严格的法规限制和禁止使用大约 400 种不同的矿物纤维中的 6 种【闪石纤维 [青石棉，阳起石，透闪石，直闪石和铁石棉] 和蛇纹石纤维 [温石棉]）在商业上使用。

在肺泡内看到的几块石棉纤维（来源 CA）

出于监管目的，这 6 种纤维统称为「石棉」。剩余的约 400 种矿物纤维尚未受到管制，可以自由使用，尽管其中许多是致癌物并且与间皮瘤有关。此外， BRCA1 相关蛋白 1（BAP1）和其他肿瘤抑制基因的生殖细胞突变与间皮瘤有关。

全球发病率和死亡率

据估计，在 1994 年至 2008 年间，全球年龄调整的间皮瘤死亡率每年增加 5.37％。根据世界卫生组织的数据，在 2018 年，美国，澳大利亚，俄罗斯，西欧，土耳其，南非和阿根廷年龄标准化发病率最高。

此外，澳大利亚，新西兰和英国的石棉暴露负担很大，显示男性间皮瘤死亡率暂时下降，这可能要归功于监管法规的引入。相反，这些国家中女性的比率在 2018 年仍然在上升。

不同物种间皮瘤的组织学和免疫组化

1995 年至 2003 年全球石棉消费量最高的国家是俄罗斯，中国，泰国，巴西，印度，哈萨克斯坦，伊朗和乌克兰。由于石棉禁令和法规在不同国家的不同时期生效，预计间皮瘤发病率在未来几十年将遵循不同的模式。

21 世纪的石棉暴露和间皮瘤

最近的一项荟萃分析探讨了非职业接触石棉与胸膜间皮瘤之间的关系。在 12 个国家开展了 18 项研究，据报道，家庭暴露和邻居暴露的胸膜间皮瘤风险显著增加。根据纤维类型观察到不同的结合强度，闪石与间皮瘤存在最强的关联，而温石棉的关联最弱。

啮齿类动物的毒理学研究表明纤维长度影响发病：纤维越长（长度超过 5-20 微米），啮齿动物就越致癌；在啮齿动物和人类吸入时，毛沸石是引起间皮瘤最有效的纤维，大多数毛沸石纤维短于 5μm。

建立准确的石棉暴露是一项复杂的工作。在队列层面上暴露的历史通常是可靠的，例如，当研究一组职业暴露于石棉的人时，例如石棉矿工，造船厂工人等。

暴露于猿猴病毒 40 及暴露于滑石粉

猿猴病毒 40（SV40）是一种 DNA 肿瘤病毒，在全身注射的仓鼠中引起间皮瘤，并且在体外容易转化人间皮细胞和星形胶质细胞。

最近，人们重新关注滑石和 / 或被石棉污染的滑石引起间皮瘤和其他癌症的假设。滑石婴儿粉在过去几十年中在世界范围内广泛使用，国际癌症研究机构指出，无滑石婴儿粉不能归类为对人类的致癌性（第 3 类），而会阴滑石婴儿粉的使用被归类为可能的人类致癌物（2B 类）。

总结：接触石棉 / 其他纤维与间皮瘤的关系

在法规生效几十年的国家，间皮瘤的发病率有所下降，但到目前为止的下降率远远低于预期。总的来说，有许多原因可以帮助解释这种增加：

1）人口老龄化（间皮瘤发病率随年龄增长而增加）; 

2）每年持续使用 200 多万吨石棉；

3）石棉已经从过去的工业用途改变；

4）随着农村地区的发展，石棉或其他致癌纤维的环境暴露增加；

5）由基因突变引起的间皮瘤。

目前，大多数胸膜间皮瘤发生在职业性接触石棉的个体中，而腹膜间皮瘤很少与石棉接触有关。

癌变机制

大量研究表明，当石棉和其他纤维通过淋巴管到达胸膜和腹膜时，它们会在数月或数年内保持原位，引发由高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）分泌和相关炎性体激活所驱动的慢性炎症过程，诱导活化 B 细胞核因子 κ- 轻链增强子（NF-κB）和间皮细胞中磷脂酰肌醇 3 - 激酶（PI3K）通路的活化，这种环境有利于间皮细胞的生长。

遗传学的作用

癌症是由遗传损伤的累积引起的。遗传损伤可以是遗传的，可以自发发展，可以通过接触致癌物质和致癌感染因子引起，也可以由这些因素的组合相互作用引起。越来越多的癌症归因于 DNA 修复基因和其他基因的遗传突变，这些基因在突变时会加速 DNA 损伤的累积和 / 或携带细胞的百分比 DNA 损伤。上述概念也适用于间皮瘤，一种主要由职业或环境暴露于石棉和其他致癌纤维引起的癌症。

BAP1 通过调节 DNA 修复和 Ca2 + 细胞内水平来控制不同的细胞活动。

此外，发现在某些家庭中以间接的方式传播对间皮瘤的易感性，家族成员遗传 / 生殖细胞 BAP1 突变杂合子随后发现极高的间皮瘤风险，强调了遗传学在间皮瘤中的作用。纯合子生殖细胞 BAP1 突变在小鼠中是胚胎致死的，它们可能也是人类致死，因为它们从未被描述过。

BAP1 和间皮瘤

遗传易感性在间皮瘤发病机制中发挥作用的假设在土耳其卡帕多西亚的 3 个偏远村庄被假定和证实，其中超过 50％的村民死于间皮瘤。自 2011 年以来，已有 600 多篇文章证实并扩大了 BAP1 突变的致病作用间皮瘤和其他癌症。

这种情况被称为「BAP1 癌症综合征」，因为受影响的家庭成员发生多种恶性肿瘤，主要是间皮瘤和葡萄膜黑色素瘤。此外，在大约 60％的间皮瘤中发现了体细胞 BAP1 突变（在肿瘤细胞生长期间发生的获得性突变），强调了 BAP1 在预防间皮瘤生长中的关键作用。

BAP1 是一种去泛素化酶，调节多种基因和蛋白质的活性，控制 DNA 复制，DNA 修复，代谢和细胞死亡。据报道，在石棉，紫外线，放射或化疗引起的 DNA 损伤后，BAP1 调节 DNA 修复和细胞凋亡。

在细胞质中，BAP1 调节 IP3R3 通道的稳定性，使得 Ca2 + 从内质网流入线粒体，其中 Ca2 + 是 Krebs 循环所必需的，并且在较高剂量时，可以引起细胞凋亡。

因此，BAP1 活性降低或缺失的细胞累积更多的 DNA 损伤，因为它们无法正常修复，同时，它们不能执行细胞凋亡。由于 Ca2 + 水平降低导致线粒体代谢改变，BAP1 突变细胞主要通过有氧糖酵解产生能量，即所谓的 Warburg 效应，即有利于恶性生长的代谢转变。总之，BAP1 突变细胞易于恶变。

其他的生殖细胞突变导致间皮瘤

除了 BAP1 之外，大多数这些杂合种生殖细胞变发生在调节 DNA 修复的基因中，如 MLH1，MLH3，TP53，BRCA2 等。不同肿瘤类型的外显率和流行程度因所涉及的基因而异。

诊断和评估

胸膜间皮瘤：临床表现

胸膜间皮瘤患者最常见的去医院就诊类型，因为呼吸困难通常伴有干咳，胸痛，疲劳和体重减轻。患有腹水的患者可以观察到早期饱腹感和无法向前倾，这是胸膜间皮瘤（或腹膜间皮瘤患者）的第二个疾病部位。

呼吸困难主要与胸腔积液的发展有关。诊断通常需要胸膜活检，并且通常在相同的手术环境中进行滑石粉的胸膜固定术。胸膜或腹膜积液的识别和快速调查是早期诊断的关键。

延迟诊断将不可避免地导致肿瘤进展，限制了治疗选择。尽管胸膜固定术，呼吸困难和干咳仍常持续，并且由于纵隔的逐渐压迫和所涉及的肺的限制而导致疾病进展恶化。间皮瘤进展的体征和症状通常包括疼痛加重，体重减轻和疲劳。

在对 318 例诊断为胸膜间皮瘤的患者进行的死后研究中，55.4％的患者发现远处转移，53.3％发现淋巴结受累。在肝脏（31.9％），脾脏（10.8％），甲状腺（6.9％）和脑（3.0％）中观察到肿瘤传播。仅有 20％的患者确定了死亡的确切原因，其中支气管肺炎和肺栓塞是主要原因。

分期和预后

分期胸膜间皮瘤

用于临床分期的方法存在实质性变化。胸部和上腹部的 CT，静脉内造影剂和厚度为 3mm 或更小的切片进行，被认为是主要的成像方式。现在常规在 CT 上包括冠状和矢状以及轴位图像有助于描绘肿瘤侵入胸壁和膈肌，这些区域在历史上一直难以评估。不幸的是，在临床评估中被认为患有 I 期或 II 期疾病的患者通常在手术探查中发现具有更高阶段的肿瘤，临床分期的不准确性是患者选择治疗中的主要问题。

预后：组织学

组织学是可靠的预后标志物。16 南威尔士的一项研究 910 例胸膜间皮瘤报告相似的结果：上皮间皮瘤的中位生存期为 13.3 个月，肉瘤样和双相间皮瘤的中位生存期为 6.2 个月。上皮样间皮瘤的侵袭性最小：其中，某些亚型的预后较其他亚型更好。

治疗

胸膜间皮瘤的手术治疗

胸膜间皮瘤的手术治疗仍存在争议：原因概述如下。存在许多未满足的需求，不同的意见，缺乏可靠的临床数据，缺乏对最佳手术方法的推荐，没有证明积极的外科手术干预的生存益处。

虽然有时可以通过胸水细胞学检查进行诊断，但视频 - 胸腔镜（VATS）活检，优选通过单个端口，仍然是获得确定病理诊断材料的标准方法。外科手术患者的选择受患者的表现状态和心肺储备以及 T 和 N 类别的影响。

然而，临床分期方法，EBUS 和纵隔镜检查与病理分期相关性较差。两种手术，胸膜外全肺切除术（EPP）和胸膜切除术 / 剥脱术（P / D），都是根据治疗意图进行的。

参考信息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.3322/caac.21572