Nature子刊：情绪影响癌症治疗效果？难怪乐观的人活得久

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近日，Nature Medicine 的一项研究就关注于精神因素与肿瘤治疗效果之间的关系。研究通过小鼠压力模型探讨社交失败引起的长期焦虑/抑郁状态对癌症治疗后患者预后产生的可能影响，发现内源性糖皮质激素在反复的社交失败等应急反应中会增加，从而介导了免疫抑制作用。简单说，就是心情不好，严重影响肿瘤的治疗效果！

免疫系统是精神因素影响肿瘤治疗效果的基础

人们在肿瘤治疗理念方面也有着不断的变化，最近，人们更加重视通过对疾病的长期控制从而达到治愈疾病的目的。事实上，当癌症治疗停止时，体内仍然存在杀死癌细胞的效应，而这就表明药物或辐射治疗干预将肿瘤细胞转化为自身的疫苗。

化疗药物能够刺激恶性细胞释放危险相关性分子模式（DAMP），从而导致其免疫性死亡或者暴露恶性肿瘤细胞的表面受体，从而吸引树突细胞（DC）细胞进入肿瘤床，触发DC细胞成熟并最终诱导肿瘤相关抗原与细胞毒性T淋巴细胞的交叉呈递，由此可见免疫效应物（例如树突状细胞、细胞毒性T细胞）对诱导免疫原性细胞死亡的化学疗法的治疗效果有重要作用。

而免疫系统常常会受到神经内分泌因素的严重影响，因此情绪与精神因素将会对肿瘤的治疗产生明显的影响。

压力可引起肿瘤内和全身性免疫抑制

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文章通过将C57BL/6小鼠不断的暴露于具有攻击性的CD-1小鼠从而模拟人类社交失败（SD）情景，SD会导致长期的焦虑和抑郁状态，并且评估SD对氨基甲酸乙酯诱导的小鼠非小细胞肺癌的影响以及对奥沙利铂治疗的反应。

在SD条件下的小鼠肺内肿瘤的数量和肿瘤负荷均比对照组小鼠高，奥沙利铂的治疗效果也远差于对照组小鼠。

研究者在对SD环境下小鼠的免疫系统进行深入分析后，发现SD情况下的小鼠会降低T淋巴细胞和中性粒细胞的个数。SD可通过降低编码1型辅助性T细胞（TH1）和2型辅助性T细胞的限制性转录因子Tbx21 以及Gata3的表达从而重新调整肿瘤微环境中T细胞的分化。

同时，SD也会阻碍肿瘤浸润性T细胞中的干扰素γ的分泌，同时降低化疗治疗后肿瘤床中能够分泌IFN-γ的CD3+T细胞密度。对于全身免疫反应，SD诱导血浆中46种循环因子表现出相对缺乏，其中包括IFN-β，IL-15，IL-23A，CXCL10，CXCL1和CXCL9。

不仅如此，压力应激状态会导致体内的糖皮质激素出现明显的分泌高峰。SD组小鼠血浆皮质酮明显高于无应激对照组。过高的糖皮质激素导致体内免疫监视效应降低。

压力应激同样会影响肿瘤抗原的加工和呈递，压力应激导致肿瘤浸润性树突状细胞中主要组织相容性复合物（MHC）Ⅰ和MHCⅡ限制性抗原呈递途径中涉及的基因表达受到抑制。而糖皮质激素升高也会导致抑制肿瘤浸润性T淋巴细胞密度增加的Tsc22d3表达上升。

癌症治疗过程中常常应用糖皮质激素抑制黏膜炎、恶心、呕吐、发烧等副作用，而这项研究表明外源性糖皮质激素可能会干扰化疗相关的免疫刺激作用，从而降低化疗效果。

患者本身的情绪作用则会通过内源性糖皮质激素产生干扰，因此在癌症治疗过程中有效的减少患者焦虑、抑郁或者通过药物抑制内源性糖皮质激素作用将可能有助于提高化疗和免疫疗法的疗效（1）。

情绪是影响癌症治疗的重要因素

情绪影响一直是癌症相关研究中的热点因素，许多研究指出，长期处于抑郁、压力的情绪之下会大大增加癌症的发病率。

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2006年，Nature Medicine 发文称压力可以改变免疫、神经化学和内分泌的功能。研究者通过小鼠的慢性压力模型证明压力环境会导致卵巢癌的肿瘤负荷更大以及癌细胞浸润性生长能力更强（2）。

2016年，BMJ 发表了一项女性乳腺癌患病与心理压力之间关系的研究。研究通过针对英国106000女性5年内乳腺癌发病率以及经历的生活重大事件之间关系进行统计分析。结果表明配偶/伴侣或亲密朋友死亡，个人疾病/伤害，离婚/分居等事件与雌激素受体阴性乳腺癌发病相关（3）。

2018年，MD安德森癌症中心的Monique B. Nilsson团队发现压力激素不仅会促进癌细胞的生长，还会促进癌细胞对治疗非小细胞肺癌经典药物TKI抑制剂产生耐药性。

他们认为压力激素（例如去甲肾上腺素和肾上腺素）会导致癌细胞生成大量的IL-6，而IL-6是非T790M突变患者产生TKI抑制剂耐药性的重要因素。

长寿之道在于我们有快乐的性格，愉悦的心情是保持健康的重要因素。在各种压力抑郁的因素之下，机体的免疫系统也难以发挥正常的功能，此时无论是疾病的发病率还是生病后的治愈率都会显著降低。正如中国的谚语，生气催人老，笑笑变少年。

参考文献：

1. Yang H, Xia L, Chen J, et al. Stress–glucocorticoid–TSC22D3 axis compromises therapy-induced antitumor immunity[J]. Nature Medicine, 2019, 25(9): 1428-1441.

2.Thaker P H, Han L Y, Kamat A A, et al. Chronic stress promotes tumor growth and angiogenesis in a mouse model of ovarian carcinoma[J]. Nature medicine, 2006, 12(8): 939. Schoemaker M J, Jones M E, Wright L B, et al.

3. Psychological stress, adverse life events and breast cancer incidence: a cohort investigation in 106,000 women in the United Kingdom[J]. Breast Cancer Research, 2016, 18(1): 72.