Dantu多态性的红细胞张力在重症疟疾中的保护作用 ​

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疟疾对人类基因组产生了重大影响，许多保护性多态性（如镰状细胞性状）在疟疾流行地区出现的频率较高【1】。疟原虫感染人红细胞并通过细胞表面的受体如血型糖蛋白（glycophorin, GYP）进入【2】。GYPA和GYPB在恶性疟原虫蜕膜虫侵入红细胞（red blood cells, RBCs）中具有重要的功能作用，GYPA和GYPB基因的重排形成了两个拷贝的混合型—Dantu血型抗原，该多态性在重症疟疾中提供了74%的保护作用，与镰状细胞性状提供的保护程度相似，大大高于最好的疟疾疫苗所提供的保护效果【3】。然而，其保护机制一直未知。

2020年9月16日，剑桥大学Julian Rayner团队领衔，在Nature在线了题为“Red blood cell tension protects against severe malaria in the Dantu blood group” 的研究论文，证明了Dantu对疟原虫裂殖子进入红细胞能力的影响，与Dantu红细胞膜张力有关。Dantu红细胞的膜张力更高，能更好的抵御疟原虫入侵，该研究为Dantu多态性的保护机制提供了新的见解。

研究人员首先将寄生虫与Dantu-双拷贝、Dantu-单拷贝和无Dantu的RBCs共培养，发现寄生虫对以上三种RBCs的入侵程度依次降低，并利用延时显微镜分阶段分析了入侵前、入侵时和入侵后，发现包含Dantu拷贝的RBC被入侵的速率也大大降低，表明Dantu多态性对寄生虫的入侵程度和阶段均有影响。

图1. Dantu RBCs减少疟原虫入侵

接下来研究人员分析了Dantu基因型的RBC特性，通过流式细胞术、质膜谱和串联质谱法，发现Dantu RBCs与正常RBCs的细胞表面蛋白表达和组成明显不同，如Dantu-双拷贝的RBCs中CD71表达更高，表明其比正常RBCs更年轻。此外，疟原虫入侵受体GYPA在Dantu RBC膜中也显著减少，但不依赖该受体的疟原虫入侵仍然降低，所以Dantu的抑制入侵作用可能与特异性的受体-配体相互作用无关。

图2. Dantu RBCs的膜蛋白表征与疟原虫入侵效率没有显著相关

进一步，对Dantu RBCs更广泛的生物学特性进行检测，通过实时成像和闪烁光谱法，对膜轮廓波动进行了检测，包括RBC膜的力学特性，如张力、半径、粘度、和弯曲模量等参数。结果显示，与正常RBCs相比，Dantu RBCs拥有更大的张力和更小的半径，但粘度和弯曲模量没有显著差异。所以Dantu RBCs对寄生虫的抑制作用可能是由于张力增加引起的形状变化而起作用的。

图3. Dantu RBCs的生物力学特性与入侵效率显著相关

为了验证这一猜想，研究人员使用视频显微镜来评估这两个，通过高帧捕获测量破裂点周围的RBDs张力，同时监测寄生虫对破裂点的入侵，结果显示，张力和入侵存在明显的相关性，即寄生虫优先入侵附近显示低张力的RBCs。进一步对高的RBC膜张力阻止入侵的机制进行探索，发现可能与膜离子通道SLC9B2的表达有关，Dantu RBCs中，SLC9B2的上调可能会导致细胞内钠水平的增加，使过度脱水进而增加膜张力。

总而言之，本研究证明了复杂结构多态性Dantu对重症疟疾的保护机制，即通过影响RBC膜张力来发挥的抑制寄生虫感染的作用，可能是通过改变RBCs表面膜转运体的表达，来影响RBC的水合作用，进而影响其张力。本研究提出了一个新的概念，将RBC生物力学特性与寄生虫入侵的异质性联系在了一起，大大加深了我们对这一过程的理解。

参考文献

1. Malaria Genomic Epidemiology Network. Insights into malaria susceptibility using genome-wide data on 17,000 individuals from Africa, Asia and Oceania. Nat. Commun. 10, 5732 (2019).

2. Williams, T. N. in Advances in Malaria Research (eds Gaur, D., Chitnis, C. E. & Chauhan, V. S.) 465–494 (Wiley, 2016).

3. Band, G., Rockett, K. A., Spencer, C. C. & Kwiatkowski, D. P. A novel locus of resistance to severe malaria in a region of ancient balancing selection. Nature 526, 253–257 (2015).