Nature Reviews Neuroscience：抑郁症未来研究的关键

来源：brainnews

抑郁症（Major depressive disorder），是一种高发的情感障碍。表现为抑郁情绪发作、动机减少、快感和兴趣缺失核心症状，此外还伴随有非常复杂的附属症状。世界卫生组织甚至认为这种疾病是世界范围内造成残障的主要因素。据世界经济论坛估计，抑郁症造成的直接和间接经济损失可达2.5万亿美元，到2030年，预计损失将达到6万亿美元。

自65年前抗抑郁药物发明以来，为了获得效果，传统抗抑郁药物不断产生复杂变种。而新研发的药物又很难有临床效果。尽管19年FDA批准了氯胺酮（esketamine）和布雷索诺龙（brexanolone）的使用，高效并且快速起效的治疗手段仍然十分紧缺。

药物的研发受限于对抑郁产生的生物学机制的认识，而这又被如何确诊抑郁所限制。根据目前精神障碍诊断与统计手册（DSM-V）的标准，包含了九种症状，自我报告两周内出现5种及以上症状的病人，会被诊断为抑郁症。而问题在于，这九种症状一般都对应着不同的神经机制。也就是说，对于不同的亚型，应该独立进行研究，从而能提供不同的治疗手段。

啮齿类的抑郁模型在抑郁症的机制研究中是主力军，本文集中介绍一下最新的研究进展以及对未来研究的展望。

动物模型

抑郁样行为的检测

方法学进展

1.使用压力造模是非常普遍的，其中包括以下几类：

1.1 慢性社会失败压力（Chronic social defeat stress）：

最流行的造模范式之一，与人类面临日常压力这一模式高度相似。在青少年、成年雌雄啮齿类中均有使用；动物会呈现出典型的抑郁样行为：回避社交、糖水偏好下降、奖励阈值上升、强迫游泳测试静止时间上升、认知障碍、异常眼动睡眠。

不足：攻击鼠可能会对实验鼠造成皮肤损伤等伤害，影响其健康，最后影响实验进行。此外，还需要攻击鼠能够保持可靠的攻击性，以便同等处理不同实验鼠。根据经验，这个范式还需要充足的实验空间和人力。

1.2 社交环境不稳定（Social instability）：

通过更换同笼鼠的组成，或者交替提供社交隔离、过度拥挤来诱导实验鼠。根据实验条件不同，造模时间在15天到7周。实验鼠会表现出一系列的焦虑和抑郁样行为。

不足：抑郁症病人不太可能是这种形式的社交导致的，所以动物模型是否能提供合理的生物学机制解释存在争议。另外，这种范式同样需要大量人力和空间投入。

1.3 满足感丧失（Loss of enrichment）：

在人类中，根据 Holmes–Rahe 生活压力量表，失去爱人这种事件带来的情绪压力能够排到人生的前五。在啮齿类中，具体的方式是提供丰富的环境福利（environmental enrichment），随后撤掉。大鼠上研究显示，结束一个月的福利后，大鼠在强迫游泳测试中产生了静止；面对剧烈刺激时，下丘脑-垂体-肾上腺轴（以下简称HPA）活动减弱，糖水消耗增加，体重上升。这些症状与某些人类患者抑郁表现相似。

不足：难以确定到底什么样的环境特点，才能够动物提供一个“富足”的感受，以便撤掉后诱导抑郁样表现。

1.4 压力的社交传递（Social transmission of stress）：

有一种压力来源可能不易察觉：不仅暴露在压力源的个体会产生压力，其他未暴露个体可能也会产生压力。人类中，一项临床研究报告显示：目击产后抑郁的儿童，具有更高的精神发育疾病发病率。在啮齿类中，造模的手段是把实验鼠（navie）和一只压力鼠放置在一起，或者让实验鼠目击压力诱发操作。有研究报告压力鼠的HPA轴活动会下降，而实验鼠则会表现出一些和压力鼠类似的行为，有人认为这是由具有警告意味的外激素导致的。而且，这只“被感染”的实验鼠还可以“感染”第二只实验鼠。尽管这种方式的可靠性还不清楚，但是可能对研究压力与社交内容相互作用有帮助。

不足：这种范式中，压力鼠和实验鼠的互动是人为强迫的。而在人类中，抑郁患者不会被强迫进行社交活动。

1.5 生命早期压力（Early life stress）：

在人类中，生命早期的不利经验，例如童年时被忽视，被认为是心理疾病发展的重要风险因素。不过在动物试验中，这种范式的效果不稳定。有研究者系统地梳理了94份小鼠研究，指出这种结果的不稳定是因为处理方法的不同。此外，他们还指出很少有把性别作为独立变量进行考虑。值得注意的是在2019年的一个研究中，早期压力诱发的抑郁样行为只在雌性小鼠中观察到。

不足：这种范式中，采用的“忽视”是间断性的，不会持续很长时间。而在人类实际生活中，这种忽视往往是慢性的。例如，母亲和孩子可能保持了身体上的接触，但是并没有提供足够的关心和支持。（例如新闻中频繁报道，某家长带孩子却在玩手机，译者加）。

1.6 人为改变皮质激素水平（Corticosterone supplementation）：

抑郁患者主要的临床症状中，有HPA轴活动的异常。这种失调被认为是和体内的负反馈系统异常有关，随后引起一系列下游神经分子和行为上的改变。在动物试验中，常使用注射等方式给药，使HPA过度活跃。不过难以统一控制的是给药速率。受方式和操作影响，不同实验室之间难达成一致。

不足：肾上腺分泌的皮质酮直接进入体循环，而外源性的皮质酮对肝脏代谢很敏感。即人为模拟的不一定能够代表真实情况；人鼠激素浓度差异很大（人6ng/ml，鼠50ng/ml以上），并且人类研究中，有报告正常人和抑郁患者刚起床时皮质醇水平并无显著差异。这些都意味着啮齿类获得的研究结果或许不能直接应用于人类。

1.7 习得性无助（Learned helplessness）：

这种范式下，个体处于一种面临压力，但是无法逃脱和控制的情况，最终使得其认为环境是敌对的并且无法控制的。习得性无助范式的特点是，诱导出的行为是源于无法控制或逃脱的环境，而不是依赖于经验。此外，习得性无助一般是短暂的，但是可以通过再暴露进行延长；这种范式可以解释（readout）其他范式，例如在慢性社会失败压力范式中（chronic social defeat stress）中，攻击鼠对于实验鼠来说就是不可躲避的压力源。此外，这种范式上，能够用于观察快速和慢速起效的抗抑郁药物的效果。

不足：需要特制的实验设备和复杂的操作程序

2.药物戒断（Drug-induced withdrawal）：抑郁症的的症状和戒断反应高度重合。药物戒断（Drug withdraw）需要消耗大量人力物力，但是如果需要在同一只动物上重复试验，不需要动物再适应。这种方式对理解药物滥用与抑郁共患的神经机制很有帮助。

3.基于免疫系统的模型（Immune system-based models）：自1990年发现抑郁和炎症、T细胞激活有关以来，抑郁与炎症的关系被广泛研究与接受。暴露于社交压力下的啮齿类，被反复证明会导致与多种神经递质和神经肽概念相关的持续的神经炎症。这些发现，至少部分地解释了压力暴露下行为改变的原因。这种抑郁和炎症的相关联，显示了研究多区域联合作用的发病机制的价值。

抑郁症的性别差异

在人类中，抑郁发病的男女比例大约为2:1，然而绝大多数动物模型中，使用的都是雄性个体。虽然有研究者使用元分析（meta-analyse）并未发现雌雄差异，但是雌性研究的缺失是值得注意的。

代际和跨代遗传

与机制相关的模型

基因模型（Genetic models）

全基因组关联分析（GWAS）提供了很多新的抑郁症相关候选基因，不过参与研究的病人表型有限，影响结果的解释。一方面需要创新的生物信息学方法，一方面这些候选基因可能成为啮齿类模型的新着手点。借鉴抑郁表现的核心症状和附属症状，全基因模型也可以假设存在一些核心相关基因和附属基因。目前GWAS只检测到了一些周边的相关基因，没有鉴别出核心基因。

除了GWAS这种方式，还有一个策略是集中检测已经鉴定出行为类别的动物的基因组成。

此外，尽管越来越多的证据显示抑郁是一种遗传疾病，基因和环境的相互作用仍要引起重视。

神经环路研究（Disp of neural circuitry）

光遗传和化学遗传学的方法，能够通过分解环路的方式帮助了解抑郁行为中，参与的局部和整体环路。然而，需要注意的是：这些技术依赖于特定行为，可能过于简单的估计了环路的角色；人鼠的神经环路差异不可小觑。

未来的方向

概念认识上的转变：我们应该意识到，没有一个动物模型是完美的。我们能做的是通过不同表型的动物模型，来逐渐帮助我们整体理解抑郁症的机制。

联合作战：如上图的框架，未来，我们要利用临床数据指导动物模型的建立、基因测序和临床影像给基因编辑技术、光遗传技术等提供知识基础、新统计技术的应用等等。这些不同领域的方法和知识应该联合起来，帮助我们认识抑郁症的生物学机制。

另外，领域的联合就意味着不同科研人员的联合：行为神经科学家、电生理科学家、工程师、精神病医师、心理学家、生物信息科学家等等。这些联合将帮助我们加速研发出新的快速抗抑郁的治疗方案。

参考文献：

Gururajan, A., Reif, A., Cryan, J. F., & Slattery, D. A. (2019). The future of rodent models in depression research. Nature Reviews Neuroscience. doi: 10.1038/s41583-019-0221-6

作者信息

编译作者：Cooper Qi（brainnews创作团队）