喝水都长胖？MCP：粪便微生物的宏蛋白组可预测“易胖体质”

来源：精准医学与蛋白组学

景杰学术/解读

肥胖可导致2型糖尿病，心血管和肝脏疾病等一系列疾病，甚至影响女性怀孕与生育，是当代医学面临的一个严重的公共卫生问题。不同个体发生肥胖的原因也高度各异，个体遗传学的差异有助于，但还不能充分解释这种异质性发生的原因。更好地认识导致肥胖倾向的非遗传因素可能有助于识别个体发展为肥胖的风险，改善本病状态。

目前，科学研究发现人体内肠道微生物群与肥胖有关，其中微生物群组成影响代谢信号的一个途径是通过脂多糖(LPS)诱发炎症反应，肠道微生物代谢产生的LPS，通过TLR4激活产生包括肿瘤坏死因子 (TNF-α)和白细胞介素- 6 (IL - 6) 在内的炎症分子，这些因子会干扰瘦素和胰岛素信号传导途径。除此之外，微生物群的组成也会影响食物能量的吸收。

2019年7月1日，来自乔治亚州立大学和加州大学的Andrew Gewirtz和David J. Gonzalez团队合作在蛋白质组学Top期刊MCP上发表题为Associations of the fecal microbial proteome composition and proneness to dietinduced obesity文章。研究人员运用宏蛋白质组学等技术对肠道微生物群展开研究，研究揭示了肠道微生物群与饮食诱发肥胖的关系，发现粪便微生物宏蛋白组可作为预测饮食诱导的肥胖的微生物生物标志物。

研究速读

1. 饮食诱导的肥胖对粪便宏蛋白组的影响

作者推测炎症标志物、粪便微生物组和/或蛋白质组组成可能与饮食引起的肥胖的异质性有关，为了寻求能预测或与饮食导致的肥胖相关的参数。通过对小鼠(n=50)在给予致肥性高脂肪低纤维饮食之前和之后的8周进行了行为、代谢参数、炎症标志物/细胞因子、微生物组成和粪便宏蛋白组进行分析。研究发现无论是行为测试还是炎症因子的量都不能用于预测由饮食引起的肥胖的严重程度。尽管粪便微生物群的组成在对致肥性饮食的反应中发生了显著变化，但它不能预测哪些小鼠容易发生肥胖或抵抗肥胖。

图1. 易感或耐受小鼠代谢综合征的分层和特征

接下来，作者对致肥性饮食前后的粪便进行的宏蛋白组分析，最鉴定量了13975个蛋白，其中1,108个来自小鼠。PCA分析表明高脂饮食对整体粪便宏蛋白组具有明显的影响（图2A）。给予致肥性高脂肪低纤维饮食56天时，K-means聚类最终确定了6个蛋白质簇，用于区分致肥性高反应和低反应，如Group 4所示。高脂饮食（HFD）后，致肥性高反应小鼠的梭状芽胞杆菌、脂质转运和代谢蛋白有所增加，导致粪便蛋白组发生了广泛变化（图2B、C）。致肥饮食前后蛋白质含量在分类和功能注释上也具有较大差异。HFD前包含了大量来自梭菌和拟杆菌的蛋白质，而HFD后，大量来自于乳酸杆菌蛋白大量富集(图2D)。与饮食干预相关的蛋白质的功能分类显示一种与运动相关蛋白与HFD之间具有联系(图2E)。

图2. 饮食诱导的肥胖对粪便宏蛋白组的影响

2. 致肥性饮食高反应性与低反应性小鼠粪便宏蛋白质组的功能和分类特征

接下来，作者重点分析了对致肥性饮食不同反应程度的粪便宏蛋白组的模式。利用eggNOG数据库，发现每个样品宏蛋白组整体功能组成差别不大。相反，以这种方式观察分类顺序的组成，就会发现致肥性饮食前后的差异，这些差异与致肥性饮食的高反应和低反应有关（图3A、B）。初始时间点识别得到区分致肥饮食高反应和低反应的424个蛋白质，这些蛋白质在分类上有很大的差异。在功能上，致肥饮食高反应者蛋白在“翻译后修饰、蛋白质转换和伴侣蛋白及“细胞运动性”蛋白显著富集(图3C、D、E)。

图3. 致肥饮食高反应性与低反应性小鼠粪便宏蛋白质组的的功能和分类特征

致肥性饮食后收集的样本中，有970个蛋白可以区分高反应和低反应者（图4F）。高反应者蛋白质主要来源于梭状芽孢杆菌，而低应答者中60%蛋白来源于乳酸菌（图4G）。与致肥性饮食相关的高反应性表现在脂质转运和代谢蛋白的增加 (图4H)。这可能是梭状芽孢杆菌脂质代谢蛋白的增加能更有效地从高反应小鼠的脂质中获取能量。这些研究都表明，与肥胖倾向相关的蛋白质在功能和分类上存在差异。

图4. 致肥性饮食高反应性与低反应性小鼠粪便宏蛋白质组的功能和分类特征

综上所述，研究发现无论是行为测试还是炎症因子的量都不能用于预测由饮食引起的肥胖的严重程度。尽管粪便微生物群的组成在对致肥性饮食的反应中发生了显著变化，但它不能预测哪些小鼠容易发生肥胖或抵抗肥胖。粪便宏蛋白质组分析显示，与肥胖倾向相关的蛋白质在功能和分类上存在差异。这些结果提示粪便微生物蛋白组在饮食诱导肥胖中起一定作用。而未来的工作需要验证这些关联性在其他动物和人类群体中的适用性，这项研究强调了肠道微生物蛋白对预测和影响肥胖发展方面的潜在影响。

参考文献

Hao Q. Tran., et al., 2019, Associations of the fecal microbial proteome composition and proneness to dietinduced obesity. Mol Cell Proteomics.