超25万北京孕妇临床数据证实，空气污染严重，流产风险越高！

来源：生物谷

谷 君 说

胎儿发育是一个至关重要的窗口期，特别容易受到环境颗粒污染物的影响。

成年时的疾病病因可能起源于胎儿时期，而且可能归因于子宫内环境颗粒暴露的不利影响。这种因果关系观点被称为健康和疾病的发育起源，即巴克假说（Barker hypothesis）。室外环境空气污染物暴露是一种有害的环境因素。

多项研究已描述了产前环境空气污染物暴露与受损的出生结果之间的关联性。比如，包括炭黑颗粒（carbon black particle）在内的燃烧相关颗粒物（particulate matter, PM）与较低的出生体重、早产和宫内生长迟缓有关。

近日，在NATURE子刊发表的一项来自中国北京的研究显示，空气污染暴露与增加孕前期稽留流产风险。研究团队通过2009年-2017年间超25万北京孕妇的临床数据以及孕妇生活、工作地点附近的空气监测数据，在多因素混杂控制后得出，PM2.5、二氧化硫、臭氧和一氧化碳均为暴露于这些污染物中孕妇的早期稽留流产风险因素。

此外，这些污染物浓度与流产风险呈非线性正相关，也就是说，空气污染越严重，孕妇的稽留流产风险越高！

迄今为止，人们仍不清楚这些不良影响是如何在胎儿中引起的，尽管已提出多种潜在的机制，包括间接方式（比如，子宫内炎症）和/或直接方式（比如，颗粒转移）。

大量研究已无可辩驳地证实颗粒物吸入导致的健康问题远远不止于肺部。比如，针对世界不同地区（高浓度环境PM、中浓度环境PM和低浓度环境PM）的研究已发现长期暴露于颗粒状空气污染物会阻碍认知能力。

相应地，Maher等人在解析大脑样本的额叶皮层中检测到来自空气污染物的燃烧时产生的纳米颗粒。Nelly Saenen等人近期在健康儿童的尿液中发现了来自环境空气污染物的炭黑颗粒，这表明这种无处不在的环境污染物有可能到达人体的各个器官系统。这时，有一个问题出现了：这些起源自体循环的颗粒如何可能在诸如胎盘之类的远处器官中沉积。

胎盘是一个暂时存在的器官，在整个怀孕期间会在母婴之间形成一道天然屏障。虽然它最初被认为是外源性物质不可渗透的屏障，但是人们后来发现诸如酒精和药物之类的多种环境污染物可以穿过胎盘。

近年来，科学家们在一些研究中探究了纳米颗粒是否可能通过胎盘屏障。但是，这些研究仅限于体外细胞培养物、离体模型和动物研究。因此，在真实的生活环境中，在吸入环境空气颗粒后，这些颗粒向人胎盘的转移尚未得到充分研究，但是这对理解它们对胎儿健康的影响至关重要。

考虑到空气中的超细颗粒会从孕妇的肺部转移到血液循环中，来自比利时天主教鲁汶大学、哈瑟尔特大学和东林堡医院（East-Limburg Hospital）的研究人员筛查了胎盘的炭黑颗粒载量，以研究在现实生活中是否发生了炭黑颗粒通过孕妇的胎盘向胎儿侧转移。

根据在飞秒脉冲照明（femtosecond pulsed illumination）下炭黑颗粒产生的白光，他们识别出存在于胎盘内部的这些颗粒。而且识别出的这些颗粒在飞秒脉冲照明下产生的信号与燃烧时产生的颗粒的碳质特性精确匹配。相关研究结果近期发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Ambient black carbon particles reach the fetal side of human placenta”。

尽管胎盘是一种异质性的器官，也检测到炭黑颗粒在不同活检之间存在变化，但是对相同胎盘的胎儿侧进行不同活检中并没有发现显着差异。

对胎盘中炭黑颗粒进行检测的实验方案流程图，图片来自Nature Communications, 2019, doi:10.1086/s41467-019-11654-3。

研究结果表明，人类胎盘屏障对炭黑颗粒来说，并非是不可穿透的。研究人员基于现实生活中颗粒暴露条件的观察结果与先前报道的不同纳米颗粒转移到胎盘中的体内外研究相一致。比如，之前已有人通过体外人体灌注模型指出直径小于240nm的聚苯乙烯颗粒能够穿过胎盘，甚至达到胎儿血液中。还有人已采用类似的模型证实银纳米颗粒可以从胎盘转移到胎儿血液循环中。

另一方面，人们还已发现当怀孕的兔子暴露于雾化的柴油废气中时，母体红细胞和血浆以及胎盘滋养层细胞中均发现柴油纳米颗粒。尽管还需要进一步的研究，但是已经可以表明炭黑颗粒确实可以通过胎盘转移到胎儿中。

这些研究人员在所有筛查过的胎盘中检测到炭黑颗粒的存在，而且发现，在整个怀孕期间，母体住所炭黑颗粒暴露与胎盘炭黑颗粒载量之间存在正相关关系。除了足月胎盘之外，他们还可以在自发终止妊娠的胎盘中检测到炭黑颗粒。

这就表明，在怀孕的早期和脆弱阶段（也是胎儿最容易受到有毒化合物伤害的时候），胎盘组织中已经存在炭黑颗粒。不过，妊娠的自然终止可能是由导致胎盘发育受损进而破坏其结构和屏障功能的并发症导致的。他们的主要分析是基于足月妊娠。

他们认为还需提供更多的证据来验证这些颗粒是否可以穿过胎盘并到达胎儿，以及这种颗粒转移是否是造成生命早期不良健康影响的原因。

 人胎盘胎儿一侧存在炭黑颗粒的证据。在在飞秒脉冲照明（激发光波长810 nm，80 MHz，10 mW激光功率）下观察到炭黑颗粒产生的白光（用白色箭头表示）。同时检测到来自胶原蛋白的二次谐波（红色发射光400-410 nm）和来自胎儿和红细胞的双光子激发自体荧光（绿色发射光450-650 nm）。比例尺：100μm。右边的方框在较高放大倍数下显示了胎盘组织中存的炭黑颗粒，比例尺：30 µm。图片来自Nature Communications, 2019, doi:10.1086/s41467-019-11654-3。

研究人员检测了胎盘中存在的炭黑颗粒，并提供了一些重要的见解。首先，这些研究人员建立的检测方法比常规使用的技术（如光学显微镜和电子显微镜）具有多种优势。

他们的方法并不需要大量的样品制备，也不需要进行标记，而且可直接在生物环境中对所要分析的炭黑颗粒进行成像，可以同时检测有关胎盘结构的其他信息，最重要的是，它允许对炭黑颗粒进行特异性和灵敏的检测。其次，他们可以在暴露于相对较低的环境炭黑颗粒年平均浓度（研究区域的年平均浓度在0.63～2.42 µg g/m3之间）的母体胎盘中测量真实的炭黑颗粒暴露情况。

尽管比利时北部的环境炭黑颗粒年平均浓度较低，但在妊娠期间胎盘炭黑颗粒载量与炭黑颗粒暴露之间的皮尔逊相关系数（Pearson correlation）为0.55。再者，他们可以证实在胎盘中发现的炭黑颗粒具有碳质特性，这就可以排除胎盘组织受到外部污染的可能性。

总之，这些令人信服的证据表明人胎盘中存在着来自空气污染物的炭黑颗粒，并指出在生命中最脆弱的时期，可能让胎儿直接暴露于这些颗粒中，从而增加出生缺陷的风险。

除了环境颗粒在母体肺部中聚集引起的全身性炎症之外，这种颗粒转移到胎盘中的证据，也是对空气污染物对胎儿发育的有害影响的一种合理解释。

参考文献：

1.Hannelore Bové et al. Ambient black carbon particles reach the fetal side of human placenta. Nature Communications, 2019, doi:10.1086/s41467-019-11654-3.