Science子刊：游走在癌症“正邪”两端的“双子杀手”——TGF-β

来源：生物探索

近日，不知道大家有没有去给大导演李安的新作品《双子杀手》贡献票房，反正探索君贡献了。剧情一言难尽，但其故事的出发点绝对紧跟生物热潮——基因编辑、克隆。更值得一提的是，Will Smith在技术的支持下，一人分饰两角，上演了一场“我与我”的对决。

《双子杀手》海报 图片来源：网络

而这样一个“双子杀手”也存在于细胞之中，更准确地说，它，也如Will Smith一样，一人分饰两角！在早期的研究中一直被称赞为“抑癌功臣”的它，近日被剑桥大学和巴塞尔大学的研究人员发现其“促癌”行为：通过将T细胞呼吸功能受损与免疫抑制紧密联系起来，为肿瘤免疫逃逸开辟一条新的通路。而它，就是著名的“双面蛋白”：转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）。

DOI: 10.1126/scisignal.aav3334

正义使者：TGF-β的抑癌功能

肿瘤免疫治疗是通过激活机体免疫系统产生抗肿瘤作用的一种治疗方式。近年来以免疫检查点为治疗靶点的肿瘤免疫治疗取得了令人振奋的进展，为肿瘤治疗开拓了新途径。

其中，备受关注的TGF-β是一种多功能细胞因子，在肿瘤免疫初期可通过对细胞周期相关蛋白的表达水平和功能的调控来阻滞细胞周期，使细胞停止在G1期。同时，也可通过诱导4EBP1和CDK抑制剂的表达来抑制细胞增殖和蛋白翻译，阻止细胞周期进程。此外，还可抑制了CDK细胞周期蛋白激活关键酶Cdc25a磷酸酶的表达，在多数细胞中还能下调原癌基因c-myc的表达，从而实现对细胞生长的抑制。

巴塞尔大学的免疫生物学家Sarah Dimeloe博士

自此可知，TGF-β正是通过抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡，抑制炎症因子产生和细胞生长来实现肿瘤抑制，进而避免肿瘤的早期形成。也正是此抗癌“正义使者”的特性，巴塞尔大学的免疫生物学家Sarah Dimeloe博士及其同事对TGF-β的细胞特异性作用开展了新的研究。

邪恶之神：TGF-β的促癌功能

在研究的过程中，Dimeloe博士及其同事们发现，尽管TGF-β这一蛋白的抑癌作用看起来很广泛，但不可忽视地是TGF-β的“促癌作用”。此外，更让人惊讶地是，TGF-β不仅抑制T细胞的抗肿瘤活性，还可抑制免疫系统所具有的其他抗肿瘤能力，从而仅TGF-β一人便可攻破机体的抗肿瘤防御武装。

究竟TGF-β是怎样一步一步堕落成魔的呢？

首先，研究发现，肿瘤细胞通过形成免疫抑制性微环境促进免疫逃逸。其中，肿瘤细胞可分泌大量的TGF-β，不仅驯化浸润免疫细胞以抑制其抗肿瘤作用，还能启动肿瘤新血管的萌芽来为肿瘤提供可利用的宿主血液供应，以支持其生长和增殖。

现肿瘤分泌的TGF-β产生IFN-γ与Smad磷酸化有关，与核易位无关

其次， Dimeloe博士及其研究人员还分析了各种人类转移瘤分泌的液体样本，追踪了这些富含TGF-β的微环境是如何影响CD4 T细胞的。研究结果发现肿瘤分泌的TGF-β不仅可以损害CD4 T细胞的代谢和线粒体活性，同时还产生了一种关键的抗肿瘤分子——IFN-γ，与Smad蛋白磷酸化（在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用）有关，与核易位无关。

TGF-β损害T细胞的ATP偶联呼吸作用

更进一步的研究发现，T细胞上TGF-β受体II（TGF-βRII）会发生特异性缺失，TGF-β会直接进入T细胞，与线粒体中的Smad蛋白结合，使Smad2蛋白发生磷酸化，而Smad2蛋白是线粒体复合物V（ATP合酶）形成的关键分子，磷酸化会使其功能丧失。也就是说，TGF-β实质上是损害了T细胞的ATP偶联呼吸作用，遏制了干扰素-γ（IFN-γ）的产生，从而对T细胞呼吸功能的完全把控，沦为肿瘤免疫逃逸的重要帮凶。

这是第一次将T细胞代谢与肿瘤免疫逃逸联系起来，Dimeloe博士及其同事还发现，由TGF-β的“邪恶”面孔所引起的促癌作用在各种癌症中都是一致的。因此，可以依此作用机制出发，开发一种小分子药物，靶向肿瘤生成的TGF-β蛋白，并对CD4 + T 细胞产生影响。

参考资料：

[1] Tumor-derived TGF-β inhibits mitochondrial respiration to suppress IFN-γ production by human CD4+ T cells

[2] Deadly 'two-faced' protein drives cancer growth, cripples T-cell avengers