Front. Endocrinol：线粒体超复合体在神经退行性疾病中的作用

来源：brainnews

线粒体是动态细胞器，在环境变化时可发生重组。有人认为，单个线粒体呼吸复合体（MRC）和超复合体（SCs）之间的平衡分布与电子转移链的最佳性能有关。来自阿根廷布宜诺斯艾利斯的研究人员在Front. Endocrinol杂志发表的这篇简短综述中，讨论了来自人类或动物衰老、AD和PD模型的细胞或脑组织中SCs的组成，以评估SCs分布异常在这些与年龄相关的神经退行性疾病中导致的生理组织与调节异常。

1

SC的生物发生和结构特性

哺乳动物的呼吸链由四个呼吸复合体（Ⅰ-Ⅳ）和两个中间底物（辅酶Q和细胞色素c）组成。科学家们利用聚丙烯酰胺凝胶电泳技术纯化出了稳定的呼吸复合体，因此提出呼吸复合体的“固体”模型。在固体模型中，呼吸复合体在呼吸复合体Ⅰ的一个模块存在或不存在的情况下，建立相互作用，形成由两个呼吸复合体Ⅲ单元和可变数量的呼吸复合体Ⅳ形成的高阶超分子结构SCs；甚至形成呼吸复合体Ⅰ、Ⅲ和Ⅳ两个单元聚集在一起的巨型复合体；另外根据电泳结果，SCs中没有检测到呼吸复合体Ⅱ，同时在细胞培养中进行的实验表明，沉默呼吸复合体Ⅱ亚单位SDHC对呼吸系统组装没有影响，尽管它可以在呼吸系统的形成中发挥调节作用。

SCs和游离的单个组分都可以发挥它们的作用，SCs的能量产生效率更高，ROS生成率更低。

2

SCs的生物学功能

人们认为，呼吸复合体Ⅲ和Ⅳ与Ⅰ的结合可能更有利于复合体Ⅰ的组装和稳定；另外，SCs的组装可能会降低ROS的生成率，因为呼吸复合体Ⅰ和Ⅲ是氧被还原为超氧化物的主要氧化还原中心，所以将它们组装到SCs中可能会减少ROS的产生；SCs可能优化单个复合物的催化活性；此外研究表明，呼吸复合体Ⅰ和Ⅲ的组装有利于辅酶Q进行电子转移，提高电子转移的效率。

3

衰老、AD和PD的线粒体功能障碍及SCs的组织和活性

AD、PD是老年人最常见的神经退行性疾病，帕金森病的主要病理改变是运动障碍，而AD则表现出认知障碍。它们都被称为蛋白质病，其特征是大脑淀粉样蛋白沉积在特定的大脑区域和神经元死亡。

有大量实验证据表明线粒体功能障碍与这两种疾病的病理生理学有关。在这一点上，有人提出神经元生物能量损伤是这两种散发性疾病相似过程的结果。最相关的变化包括氧化应激升高（可损害线粒体呼吸复合体的表达和活性）、线粒体动力学紊乱、轴突内线粒体运输的改变、线粒体自噬、体细胞mtDNA突变的积累、导致缺陷线粒体啊积累的质量控制机制受损、钙稳态和信号障碍等，这些过程都可能导致神经元死亡。

帕金森患者死后黑质呼吸复合体Ⅰ活性降低，ATP水平降低，ROS升高，线粒体膜电位降低，导致钙离子介导的损伤，而在纹状体，线粒体形态的变异性也增加。同样，死后AD大脑显示ATP水平降低和呼吸复合体Ⅳ活性降低，实验证据表明，mtDNA缺失随着年龄增长而积累，可能是在AD中观察到的呼吸复合体Ⅳ缺陷的原因。

在AD和PD模型上进行的研究表明，线粒体动力学可能导致ROS和SCs解体的产生增加，进而可能进一步促进ROS的产生和线粒体功能障碍。这一因果循环不断反馈，错误折叠蛋白的积累可能在触发这一过程中发挥了重要作用。实验证据支持衰老和氧化应激都可能影响SCs的结构和功能。帕金森病人成纤维细胞的呼吸复合体Ⅳ显著降低，而AD患者额叶皮质呼吸复合体Ⅱ亚基水平与对照组相比明显降低。