去势抵抗性前列腺癌骨转移患者的福音，叶定伟教授谈地舒单抗预防骨相关事件的疗效

来源：中国医学论坛报

在西方国家，前列腺癌的发病率位居男性恶性肿瘤的首位，虽然我国属于前列腺癌低发国家，但近年来发病率持续增高，已引起临床医务工作者的广泛关注。骨转移是晚期前列腺癌最常见的转移部位，多年来，骨转移的治疗手段较为有限，唑来膦酸是最常用的治疗药物之一，但其肾脏毒性限制了临床的广泛应用。2011年柳叶刀（Lancet）杂志发表了一项头对头对比地舒单抗与唑来膦酸预防去势抵抗性前列腺癌（CRPC）骨转移患者骨相关事件（SRE）的大型3期随机对照双盲临床研究。本文对此经典研究进行梳理和分享，以期为临床实践提供有价值的参考数据及治疗策略。

叶定伟 教授

复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科学科带头人

泌尿肿瘤MDT首席专家 

上海市泌尿肿瘤研究所所长

复旦大学前列腺肿瘤研究所所长

中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员

CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员

CSCO肾癌专委会副主任委员

CSCO免疫治疗专委会副主任委员

中国肿瘤医院泌尿肿瘤协作组（UCOG）主任委员

中国抗癌协会常务理事

CSCO常务理事

NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长

NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员

晚期前列腺癌亚太共识专家委员会委员

上海市医师协会泌尿外科医师分会副会长

前上海市抗癌协会理事长，国科金二审专家

亚太前列腺癌学会（APPS）执行委员及2019年会大会主席。

研究概述

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研究方法

这项双盲双模拟III期研究纳入了39个国家、342个中心、既往未接受过静脉双膦酸盐治疗的CRPC骨转移患者，随机分为两组，一组接受每4周一次皮下注射120 mg地舒单抗加静脉注射安慰剂（n=950），另一组接受每4周一次静脉注射4 mg唑来膦酸加皮下注射安慰剂（n=951）。所有患者强烈建议每日补充钙剂和维生素D。主要终点是首次发生骨相关事件（SRE）（定义为病理性骨折、放疗、手术或脊髓压迫）的时间（非劣效性检验），次要研究终点包括首次发生SRE的时间（优效性检验）；首次及随后发生SRE的时间（多事件分析）。其他研究终点还包括总体生存率，总体疾病进展（包括内脏远处转移、局部进展，不包括SRE），PSA浓度以及骨转化指标较基线的改变情况。安全性终点包括不良事件（AE）的发生率，实验室检查的变化以及抗地舒单抗抗体的发生率。

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研究结果

截至初次分析日期，地舒单抗组和唑来膦酸组的中位治疗时长分别为12.2个月和11.2个月，首次发生SRE的中位时间分别为20.7个月和17.1个月（非劣效性检验P=0.0002，优效性检验P=0.008）。与唑来膦酸组相比，地舒单抗组将首次发生SRE的时间显著延长了18%，两组相差3.6个月（图1），此外，地舒单抗组也显著延长了首次SRE与再次SRE的间隔时间（图2）。共计727（38%）例患者首次发生了SRE，其中地舒单抗组341例，唑来膦酸组386例，大部分为骨放疗和病理性骨折。两组的总生存率和疾病进展无显著差异。第13周地舒单抗组骨转化指标的降低程度显著大于唑来膦酸组（表1），两者的uNTx/Cr分别下降84%和69%，BSAP分别降低35%和27%。两组的中位PSA水平相似。

图1  首次发生SRE的Kaplan-Meier分析

图2 首次及再次发生SRE的时间分析

表1 骨转化指标变化情况

安全性方面，两组患者发生AE和严重不良事件（SAE）的比例无显著差异，最常见的AE为贫血、背痛、食欲下降、恶心、疲劳、便秘和骨痛。共176例患者出现低钙血症，其中地舒单抗组的发生率显著高于唑来膦酸组（121例，13%；55例，6%，P＜0.0001），低钙血症多发生在治疗的前六个月，且多数患者无症状。三级或以上低钙相关AE中，地舒单抗组占5%（48例），唑来膦酸组占1%（13例）。下颌骨坏死发生率两者均较低，分别为2%和1%，无统计学差异。

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研究结论

地舒单抗用于CRPC骨转移患者，在预防SRE或延缓SRE出现时间方面均显著优于唑来膦酸，患者耐受性良好，且通过皮下注射给药，方便快捷，无需监测肾功能，为CRPC骨转移患者提供了新的治疗选择。

专家点评

2020年美国癌症统计数据显示，前列腺癌的发病率及死亡率分别位居男性恶性肿瘤的第一位及第二位，我国前列腺癌的发病率虽然低于欧美国家，但随着人口老龄化和生活方式的改变，近年来其发病率呈显著上升趋势。根据国家癌症中心肿瘤监测数据，我国前列腺癌的发病率及死亡率分别位居男性恶性肿瘤的第六位及第十位，而我国高危进展性前列腺癌及转移性前列腺癌（mPC）患者占比较高，这意味着临床实践中，我们面临更多的晚期患者。骨转移是前列腺癌最常见的转移部位，骨转移会导致疼痛，活动障碍，严重影响了患者的生活质量及生存。

唑来膦酸是CRPC骨转移患者的标准治疗方法，已有研究显示唑来膦酸较安慰剂可显著延缓SRE的发生，但是经唑来膦酸治疗的CRPC患者仍会发生SRE，且唑来膦酸需静脉注射给药，同时需要监测肾功能，并根据肾功能调整剂量以防加重肾脏损伤，这对于老年患者无疑是一大挑战。前列腺癌多见于老年患者，而CRPC患者常因输尿管阻塞，接受铂类化疗药等导致肾功能异常，因此具有肾脏毒性的唑来膦酸可能会加重肾脏负担。

本研究显示，地舒单抗在预防SRE或延缓SRE出现时间方面均显著优于唑来膦酸，且具有皮下注射给药、对肾功能无影响、较少发生急性期反应的特性，因此，地舒单抗是治疗CRPC骨转移的优效药物。需要注意的是，接受地舒单抗治疗的患者发生低钙血症的比例较高，因此需要强调口服钙剂和维生素D。另外，由于研究的设计，本研究无法客观评估皮下注射与静脉注射的获益区别，同时研究排除了肌酐清除率低于0.5 mL/s患者，因此无法评估基线肾功能严重不全患者的治疗获益。综上所述，地舒单抗为CRPC骨转移提供了新的治疗策略，期待其骨转移的相关适应证尽快获批，惠及更多患者。