Angew：镍/光协同催化实现不对称酰基偶联学术资讯

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在过去的几十年里，Ni催化剂在偶联反应中得到了极大的发展，并且通过Ni催化产生了许多有价值的天然产物、高分子及药物。最近几年，人们更多的将Ni催化剂应用于手性分子的合成中，如化学工作者利用消旋的烷基亲电试剂成功实现了立体汇聚式的C-C成键（Figure 1a）。然而，这些方法需要有机金属试剂或当量的还原剂，这降低了这类方法的实用性。最近，将Ni催化剂及光催化剂结合起来实现协同催化为这个问题提供了一种解决方法（Figure 1b）。这种策略可通过光催化剂的单电子转移过程在温和条件下生成烷基自由基，此外，光催化剂还可以通过单电子还原过程调节Ni催化剂的价态，这更加有利于催化循环的顺利完成。尽管取得了这些进展，但迄今为止却只有很少几个例子实现了此类反应的不对称版本。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

2019年，西班牙加泰罗尼亚化学研究所P. Melchiorre课题组利用4-烷基-1,4-二氢吡啶（DHPs）产生烷基自由基实现了Ni催化的偶联反应，其中激发态的DHPs不仅作为自由基来源，还可以作为单电子还原剂来调节Ni催化剂的价态，最近，该课题组利用DHPs的双重作用实现了光诱导Ni催化的不对称偶联反应，该反应无需额外的光催化剂。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201910168）。

该课题组设想的光诱导的不对称偶联反应历程如下（Figure 2）：首先烷基DHPs 1在光照作用下到达激发态1*，激发态1*通过两次单电子转移过程将Ni(Ⅱ)还原为Ni(0)，同时产生二级自由基B。Ni(0)对酸酐进行氧化加成产生Ni(Ⅱ)-酰基复合物C，随后自由基B与C相互作用产生Ni(Ⅲ)复合物D。最后D经还原消除产生最终手性偶联产物3，Ni(Ⅰ)再经单电子转移过程重生Ni(0)催化剂。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

为了验证这个设想，作者采用1a及2a作为模板底物进行条件优化（Table 1）。通过对Ni催化剂、手性配体及溶剂等反应参数的优化，作者确定了反应的最优条件为：NiCl2为金属催化剂，L1为手性配体，THF为溶剂，在405 nm光照下10 ℃反应48 h，底物以65%的收率及75%的ee值得到目标产物。

确立最优反应条件后，作者对反应的普适性进行了研究（Table 2）。作者首先对自由基前体进行了反应底物的扩展，具有卤素取代的吲哚及咔唑骨架均能得到目标产物。随后作者对不同酸酐进行了考察，一些官能团如芳基、酮、烷基氯取代的酸酐均能参与到反应中。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者将这类反应扩展到非环状α,α-芳基、烷基酮的制备中，这类结构是合成天然产物及药物中有用的中间体。对反应条件进行再优化后，反应可以高对映选择性得到目标产物。其中，不同长度烷基链及烯烃官能团均能兼容反应条件，供电子或缺电子的芳基也不会影响反应的进行，但邻位取代的芳基会抑制反应的进行。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

小结：P. Melchiorre课题组利用激发态的DHPs及手性Ni催化剂实现了不对称自由基偶联反应，以高对映选择性得到了具有α手性中心的酮类化合物，这种无需外在光敏剂的可见光诱导策略，对其他的不对称催化偶联反应是一种很好的启发。

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