Cell ：乳酸是细胞内镁离子动力学的配体分子

来源：iNature

Mg2 +是后生动物中最丰富的二价阳离子，是ATP，核酸和无数代谢酶的重要辅助因子。细胞内Mg2 +（iMg2 +）的时空动态如何整合到细胞信号传导中，不是很清楚。

2020年10月8日，德克萨斯大学Muniswamy Madesh团队在Cell 在线发表题为“Lactate Elicits ER-Mitochondrial Mg2+ Dynamics to Integrate Cellular Metabolism”的研究论文，该研究实施了全面的筛选，以发现iMg2 +动态的调节剂。乳酸作为内质网（ER）存储中Mg2 +快速释放的激活剂出现，这促进了线粒体Mg2 +（mMg2 +）在多种细胞类型中的吸收。该研究证明这个过程是非常温度敏感的，并通过细胞内而不是细胞外信号介导。ER线粒体Mg2 +动力学被L-乳酸选择性刺激。

此外，该研究显示，Mrs2促进了乳酸介导的mMg2 +的进入，而膜间空间环中的点突变限制了mMg2 +的吸收。有趣的是，抑制mMg2 +可减轻炎症引起的多器官衰竭。总之，这些发现表明，乳酸可动员iMg2 +，并将mMg2 +的转运机制与主要的代谢反馈回路和线粒体生物能量学联系起来。

Mg2 +是真核生物中含量最丰富且必不可少的二价阳离子。在后生动物细胞中，细胞内Mg2 +浓度（ [Mg2+]i ; 10–30 mM）的95％与ATP和其他分子结合。剩余的未结合的游离（ [Mg2+]i ；0.5–1.2 mM）受到严格调节，但其对生物分子功能的影响尚不清楚。

值得注意的是，该游离 [Mg2+]i 浓度比电化学电势低100倍，这在理论上表明受调节的Mg2 +进入。与Ca2 +相似，Mg2 +被分隔，并在蛋白质合成，ATP产生和染色质/核苷酸稳定性方面作为酶的辅助因子。 [Mg2+]i 的调节是通过质膜上大量的Mg2 +转运蛋白发生的，包括普遍存在的TRPM7，MagT1，MMGT1，SLC41A1和组织特异性TRPM6，以及细胞周期蛋白M2和细胞周期蛋白M4。

尽管多年来对细胞Mg2 +的了解有所提高，但仍缺乏针对 [Mg2+]i 动力学确定的特异性激动剂，从而无法进一步评估特定细胞区室（如ER和线粒体）内部和之间的Mg2 +信号传导。各种激动剂激活受体可以迅速生成肌醇1,4,5三磷酸（IP3），导致细胞内Ca2 +急剧增加。相反，细胞的代谢和激素刺激导致 [Mg2+]i 的改变要慢得多。尽管已经提出了代谢刺激促进Mg2 +的动员，但仍不清楚 [Mg2+]i 的升高是否源自细胞内储存或质膜进入机制。此外，尽管 [Mg2+]i 控制信号系统具有关键功能，但其时空动态如何仍是一个谜。

表征帕金森病和肾病样表型的功能获得性SNPs的研究表明，溶质载体家族的成员SLC41A1，SLC41A2和SLC41A3与Mg2 +转运相关。此外，MagT1 Mg2 +通道中的突变与免疫缺陷综合症有关，表明Mg2 +通量在T淋巴细胞发育和激活中起着至关重要的作用。

文章模式图（图源自Cell ）

尽管这些发现增加了质膜Mg2 +内流机制的知识，但 [Mg2+]i 转运系统仍未完全表征。最初，线粒体RNA剪接2（Mrs2）被认为是酵母线粒体中的主要Mg2 +转运蛋白。然而，这种观察在高阶系统中的生理相关性尚待确定。鉴定小的配体样活化剂分子将有助于我们了解iMg2 +动力学以及iMg2 +通量与细胞过程之间的因果关系。

在这里，该研究进行了细胞代谢物的靶向筛选，以鉴定iMg2 +动态的调节剂。该研究发现了糖酵解终产物乳酸作为ER Mg2 +释放和随后的mMg2 +吸收的配体。乳酸介导的mMg2 +摄取是剂量依赖性的和温度敏感的，并且通过细胞内而不是细胞外信号介导。该研究显示，乳酸介导的mMg2 +进入是由Mrs2以ΔΨm依赖的方式促进的。这些发现共同表明，乳酸充当激活iMg2 +动态的配体，并在Mrs2与主要的代谢反馈回路和生物能学之间建立联系。