邵振华等解析大麻素受体CB1-激动剂-别构剂的三维结构学术资讯

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原标题：Nat Chem Biol ：邵振华等解析大麻素受体CB1-激动剂-别构剂的三维结构

大麻素受体CB1属于GPCR(G蛋白偶联受体)ClassA类家族，在人类神经系统中高度表达，大麻素类药物通过激活该类受体进而调节体内的生理反应。CB1受体一直是疼痛、焦虑和癫痫等疾病的治疗靶标。其激动剂和拮抗剂配体识别CB1受体的正位位点，分别调节信号通路的开和关。除了正位配体外（激动剂和拮抗剂），其别构调节剂不仅影响大麻素类激动剂的结合，而且同样具有调节信号转导的能力。理解别构调节剂的分子机制将有助于我们更好地理解GPCR信号转导的复杂机理。

2019年10月28日，德克萨斯大学西南医学中心Daniel Rosenbaum教授（第一作者为四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肾脏内科邵振华研究员）在Nature Chemical Biology杂志上发表文章Structureof an allosteric modulator bound to the CB1 cannabinoid receptor，解析了CB1受体三元复合物的结构。

ORG27569作为CB1受体其中的一种别构调节剂，当其结合CB1 受体的同时，改变并增加了受体对激动剂 CP55940 的亲和力，有趣的是在该过程中ORG27569 反而抑制了下游Gi 蛋白的信号途径。

为了更好地理解ORG27569作为CB1受体负向别构调节剂的分子机理，研究人员用X射线晶体学的方法解析了CB1受体-激动剂CP55940-ORG27569三元复合物的三维结构。三元复合物捕获到CB1受体的一种中间状态，与已有结构相比较，受体的细胞内区域展现出失活样（inactive-like）构象，这与ORG27569的药理学结论相符合。更重要的是，结构显示出别构调节剂ORG27569结合在CB1受体的跨膜螺旋外侧，且包埋在细胞膜内。该位点将为该类受体的新型药物开发和筛选提供了新的思路。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和肾脏内科是该论文的第一单位，邵振华研究员课题组针对疾病靶标GPCR的结构与功能展开研究，课题组正在招聘博士后和科研助理，请兴趣者请联系shaolab_scu@126.com

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41589-019-0387-2

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