Cancer Cell：突破！北京大学汤富酬/付卫揭示结直肠癌基质细胞的遗传特性

来源：iNature

肿瘤微环境中的非恶性细胞，包括成纤维细胞，免疫细胞和内皮细胞，通过与癌细胞的复杂相互作用而促进了肿瘤的发展。尽管单细胞转录组研究显示肿瘤微环境的异质性，但这些非恶性细胞在多大程度上被癌细胞转化，特别是在全基因组规模上仍有待阐明。尚未探索肿瘤微环境（TME）中的基质细胞被结直肠癌（CRC）转化到何种程度。

2020年10月22日，北京大学汤富酬及付卫共同通讯在Cancer Cell 在线发表题为“Single-Cell Multiomics Sequencing Reveals Prevalent Genomic Alterations in Tumor Stromal Cells of Human Colorectal Cancer”的研究论文，该研究对21例微卫星稳定结直肠癌患者和6名无癌老年患者进行了单细胞多组学测序。

令人惊讶地，体细胞拷贝数改变（SCNA）在肿瘤微环境和每个个体的正常组织中的免疫细胞，成纤维细胞和内皮细胞中普遍存在。此外，肿瘤中SCNA的成纤维细胞比例（11.1％–47.7％）远高于邻近正常组织的比例（1.1％–10.6％）。此外，五个基因（BGN，RCN3，TAGLN，MYL9和TPM2）被鉴定为成纤维细胞特异性的生物标志物，其预后较差。该研究提供了结直肠癌中肿瘤微环境基质细胞中普遍的基因组改变的证据和功能相关性。

最近，一些研究指出体细胞突变在正常人的组织中普遍存在并且随着年龄的增长而积累。通过正常结直肠隐窝的全基因组批量测序，在正常结直肠上皮细胞中发现了体细胞突变以及体细胞拷贝数改变（SCNA），被认为是癌前现象。同样，对外周血免疫细胞的大量研究证明存在克隆单核苷酸变异和大规模SCNA。具有可检测克隆SCNA的个体的频率与年龄相关，在50岁以下的个体中频率较低（<0.5％），在70岁以上的老年个体中频率升高至2％–3％。但是，关于肿瘤微环境（TME）细胞的SCNA的研究很少。

肿瘤微环境中的非恶性细胞，包括成纤维细胞，免疫细胞和内皮细胞，通过与癌细胞的复杂相互作用而促进了肿瘤的发展。癌症相关的成纤维细胞分泌多种生长因子，肿瘤血管生成和免疫豁免都是肿瘤生物学的关键方面。尽管单细胞转录组研究显示肿瘤微环境的异质性，但这些非恶性细胞在多大程度上被癌细胞转化，特别是在全基因组规模上仍有待阐明。

文章模式图（图源自Cancer Cell ）

以前使用批量测序的研究由于技术局限性而忽略了低频SCNA，并仅在少数个体中检测到了频率较高的克隆SCNA（> 5％–10％），并低估了SCNA在人群中的流行。单细胞全基因组测序技术提供了一种以单细胞分辨率检测遗传变异的途径，但是细胞类型信息丢失了。

为了进一步确认和探索肿瘤微环境细胞的遗传变异，研究人员开发了一种并行的单细胞基因组和转录组测序方法，该方法结合了多路单细胞RNA测序和多路单细胞MALBAC基因组测序。在这项研究中，利用这项技术进一步研究了结直肠癌（CRC）肿瘤微环境非恶性细胞（包括成纤维细胞，免疫细胞和内皮细胞）中的遗传变异，尤其是SCNA。

该研究对21例微卫星稳定结直肠癌患者和6名无癌老年患者进行了单细胞多组学测序。令人惊讶地，体细胞拷贝数改变（SCNA）在肿瘤微环境和每个个体的正常组织中的免疫细胞，成纤维细胞和内皮细胞中普遍存在。此外，肿瘤中SCNA的成纤维细胞比例（11.1％–47.7％）远高于邻近正常组织的比例（1.1％–10.6％）。此外，五个基因（BGN，RCN3，TAGLN，MYL9和TPM2）被鉴定为成纤维细胞特异性的生物标志物，其预后较差。该研究提供了结直肠癌中肿瘤微环境基质细胞中普遍的基因组改变的证据和功能相关性。

参考消息：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.09.015