离子对静电相互作用导向的芳烃对位选择性C-H硼化反应

来源：X一MOL资讯

在现代有机化学中，C-H键官能团化无疑是原子和步骤经济性最典型的代表。其中，C-H键硼化反应（CHB）是一类非常有应用前景的方法学，因为该反应的催化剂（如Ir催化剂）官能团耐受性很好，且硼酸基团可以进行多种转化（如羟基、卤素及交叉偶联反应）。之前Ir催化的位置选择性C(sp2)–H键硼化反应主要是基于底物上位阻差异产生的，而面对芳烃上有多个位阻差别不大的情况时这类催化剂就无法实现位置选择性，往往得到混合物。

物理化学告诉我们，对于竞争反应，只要能量相差2.5 kcal/mol以上，化学反应中99%的反应物就能朝着有利的路径进行。如果过渡金属与配位原子（来自配体或者底物）的相互作用比这个能垒高一个数量级以上的话，就能提供99:1的选择性。因此，近年来学术界基于这个理论对设计利用弱相互作用（氢键、离子对、偶极-偶极）提供的位置选择性的催化剂产生了巨大热情。这也是目前解决C(sp2)–H键硼化反应选择性差的主要手段。但不同于芳烃邻位硼化，间位尤其是对位因为远离官能团导致其硼化是相当有挑战的。如下图所示，芳烃对位硼化主要是采用硼酸阳离子对富电子芳烃的亲电加成或者利用大位阻膦配体在含有大取代基的芳烃，以及大位阻Lewis酸与含有酯基/酰胺基的芳烃通过非共价相互作用实现的。很显然，这类方法的底物范围比较受限制。

常见的芳烃对位硼化策略。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

近期，剑桥大学Robert J Phipps教授课题组发展了一种新型的弱相互作用策略，该策略将底物简单地转化为四丁基胺硫酸盐或磺酸盐，利用四丁基胺阳离子的大位阻效应屏蔽底物的间位C-H键硼化，从而实现了具有挑战性的对位选择性硼化（J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 15477）。与此同时，密歇根州立大学Robert E. Maleczka Jr.教授课题组采用类似的策略进一步地提高了对位选择性。他们发现当催化剂配体为富电子（甲氧基）时，配体和底物之间的静电排斥达到最小化，更有利于催化剂区分对位和间位，结果也发表在J. Am. Chem. Soc. 上。

Robert E. Maleczka Jr.教授及芳烃对位C-H键硼化。图片来源：密西根州立大学和J. Am. Chem. Soc.

联吡啶是常用的配体。研究人员发现，以四丁基铵2-氯苯酚硫酸盐（1a'）为例，电中性的配体（L1、L3、L4和L7）只能提供6:1到10:1的对位选择性，缺电子的配体（L2）完全阻止了反应，而富电子的配体（L5、L8）则能提供超过12:1的选择性，尤其是用二氧六环做溶剂时，只需要在40℃下反应16小时就能以100%的转化率和17:1的对位选择性得到相应的硼化物2a'，而相比之下Phipps等人的催化体系同样的底物只能产生7:1的对位选择性。当然，室温下能进一步提高对位选择性（21:1），但反应时间长达50小时且转化不完全。另外，他们还进一步发现稍微小一点的铵离子（正丙基胺）还能进一步将选择性提高到22:1，这可能与对位C-H键更充分暴露有关。

反应条件优化。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

在最优条件下，研究人员首先对一系列苯酚硫酸四丙基铵盐类底物进行拓展。2-取代苯酚衍生的硫酸盐均能得到对位选择超过20:1（1H NMR）的硼化产物（Phipps体系多不到10:1），分离后选择性进一步提高。对于邻位是小取代基（如F、1e）或未被取代（1q）时，由于无法同时屏蔽两个位阻环境相似的间位，所以间位硼化的比例会上升，苯酚则还会有3,5-双硼化的副产物产生。而当间位被取代时（非F），主要得到酚羟基间位硼化的产物，这表明该离子对相互作用不能克服位阻效应。然而，3-氟苯酚衍生物主要得到对位选择性的产物，因为F的范德华半径与H相当，并不能产生明显的位阻效应。类似地，苯胺衍生的底物以及苄醇衍生的底物也有上述现象，如邻位取代（非F）的苯胺能得到超过20:1的对位选择性的产物，而2-氟或3-氟取代的底物则选择性较差。

底物拓展。图片来源：J. Am. Chem. Soc.

总结

Robert E. Maleczka Jr.课题组基于对Robert J Phipps课题组的离子对相互作用策略的研究，发现了配体电子效应对苯胺、苯酚和苄醇在内的多种常见芳烃的对位硼化反应选择性有重要影响，利用富电子的4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶作为配体进一步提高了该反应的选择性。