NEJM：粪菌移植这项流行的疗法，也能致死

来源：BioWorld

作者：王敏，战略支援部队特色医学中心

近年来，采用粪菌移植治疗难治性或复发性艰难梭状芽胞杆菌感染的随机对照临床试验以及荟萃分析均表明，粪菌移植治疗是安全而有效的。由此，粪菌移植治疗此中感染逐渐开始推广，而且欧盟和英国分别推出了相关的指南，以期对这一实践进行规范。

在此基础上，人们开始研究扩展粪菌移植治疗的领域，例如溃疡性结肠炎、代谢综合征、免疫疾病、精神疾病，甚至异基因造血干细胞移植的患者也被纳入研究范畴。粪菌移植成为研究热点的重要原因在于，人们普遍认为该治疗方法的安全性很高。

然而，北京时间2019年10月31日《新英格兰医学杂志》以Brief Report形式发表文章：Drug resistant E. coli bacteremia transmitted by fecal microbiota transplant，报告了2例患者在接受粪菌移植后出现严重菌血症，其中1例患者死亡(DOI: 10.1056/NEJMoa1910437)。主要作者来自哈佛医学院附属麻省总医院。

这两名患者参加了两个不同的粪菌移植临床试验。第一例患者为肝硬化合并肝性脑病，参与了粪菌移植防治肝性脑病的临床试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT03420482）；第二例患者系骨髓增生异常综合征接受异基因干细胞移植，参与了粪菌移植防治干细胞移植并发症的临床试验（ClinicalTrials.gov注册号NCT03720392）。这两例患者在口服粪菌后出现发热、呼吸困难等感染症状。

作者通过细菌培养、基因测序等确认，这两例患者的致病菌（产超广谱β内酰胺酶[ESBL]的大肠杆菌）均来自于同一位健康供者。研究人员发现，共有22名患者接受了该供者的粪菌胶囊。其中，6名参加了上述的两个临床试验，其余16名患者因患有复发性或难治性艰难梭状芽胞杆菌感染而接受粪菌移植。细菌培养证实22名患者中的5名为ESBL大肠杆菌阳性，而且很可能与前述2例患者的菌株相同。

这一结果在很大程度上颠覆了人们此前的观念，其提示粪菌移植也存在风险。《新英格兰医学杂志》也专门配发了评论。来自美国Robert Wood Johnson Medical School的评论作者Martin Blaser特别指出：这两例罹患ESBL大肠杆菌菌血症的患者，很有可能只是粪菌移植导致细菌播散感染的冰山一角(Fecal Microbiota Transplantation for Dysbiosis — Predictable Risks; DOI: 10.1056/NEJMe1913807)。

事实上，此前已有文章报告了粪菌移植患者发生了革兰氏阴性细菌菌血症。但是，无法证明这些菌血症病例是由供者粪菌引起的，因为还存在其他的可能解释，比如与患者的合并症有关，包括呼吸机相关肺炎、中毒性巨结肠、克罗恩病以及误吸导致的肺炎。

Blaser指出，出现菌血症的两例患者均罹患严重的合并症，包括肝硬化合并肝性脑病，骨髓增生异常综合征接受造血干细胞移植。肝硬化导致肠管通透性升高、网状内皮系统受损；造血干细胞移植的诱导治疗亦可导致肠管通透性升高，由此细菌容易移位。而且,这两例患者在粪菌移植之前与移植之时均口服广谱抗生素，肠道菌群被杀灭从而无法抑制移植粪菌中的致病菌可能也是菌血症产生的原因。

尽管为这两例患者提供粪便的供者事先已经按照FDA的2018年规范（见下表）要求进行了筛查，包括病史、体格检查、病毒以及细菌感染的筛查（包括艰难梭状芽孢杆菌、VRE、MRSA、HIV等），但因为当时的规定并不包含ESBL大肠杆菌的筛查，因此也未检查该项目。

实际上，从2019年1月起，根据FDA针对一项与本试验无关的临床试验提出的要求，上述两位患者所属的临床试验已经扩大了健康供者的筛查项目，新的检测包括了产ESBL微生物、诺如病毒、腺病毒以及人嗜T淋巴病毒1型和2型抗体。遗憾的是，本文提到的这位健康供者在此规定之前已经提供了样本。此事件之后，本文作者紧急报告了美国FDA，后者就此事件在发出了警告，并且暂停了这两项临床试验。

为了降低粪菌移植带来的致病菌传播问题，对于供者以及移植物进行更为严格的筛查，可能有助于降低此类事件的风险。此外，致病菌的耐药机制不断进化，因此对待移植粪菌的筛查要与时俱进。然而，我们也应该认识到，筛查只能针对已知的危险因素，一些未知的致病原可能还会随着粪菌移植的使用而被发现。

目前粪菌移植治疗艰难梭状芽胞杆菌感染的疗效较为确切，不良反应较为罕见。在扩大粪菌移植治疗适应症时，特别是类似于这两例患者的合并严重疾病的患者时，不良事件的发生率很可能会升高，需要严格的临床试验评估，以确定其临床治疗价值与风险。

尽管粪菌治疗取得了一定的临床疗效，但其中哪些成分有效尚不清楚。Blaser认为，将来应当深入研究粪菌移植治疗疾病的具体机制，从而开发更有针对性的粪菌移植，既可以提高疗效，还可以降低风险。靶向益生菌、噬菌体和对艰难梭状芽胞杆菌的窄谱抗生素研发也应是未来的方向。

论文链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1910437?query=featured_home