Science Adv.：邹卫国/张雷/王作云发现骨发育过程中新的信号途径

来源：iNature

VGLL4已被鉴定为YAP抑制蛋白。但是，VGLL4在骨骼发育和骨骼稳态中的确切功能仍不清楚。

2020年10月23日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）邹卫国，张雷及王作云共同通讯（索金龙和丰雪是本文的共同第一作者）在Science Advances 在线发表题为“VGLL4 promotes osteoblast differentiation by antagonizing TEADs-inhibited Runx2 transcription”的研究论文，该研究证明了VGLL4打破TEADs介导的RUNX2转录抑制，从而促进成骨细胞分化和骨骼发育。

该研究发现，由于成骨细胞分化障碍，间充质干细胞和成骨细胞中VGLL4的敲除显示出骨质疏松和前颅骨发育不良样表型。从机理上讲，TEAD转录因子以不依赖YAP的方式严重抑制了成骨细胞的分化。TEAD与RUNX2相互作用以抑制RUNX2转录活性。此外，VGLL4通过直接与RUNX2竞争通过其两个TDU结构域结合TEAD来减轻TEAD的转录抑制。总的来说，该研究表明VGLL4在调节成骨细胞的分化和骨骼发育中起着重要作用，而TEADs调节RUNX2的转录活性，这可能为颅骨发育不良和骨质疏松症的治疗提供启示。

颅骨发育不良（CCD）是一种遗传性疾病，其特征是囟门闭合不完全，锁骨异常，身材矮小和骨骼发育不良。据报道，人CCD综合征中有多个Runx2突变。在Runx2缺陷小鼠中观察到成熟的成骨细胞缺陷和骨矿化障碍。Runx2杂合子小鼠表现出与CCD综合征相似的表型。RUNX2触发间充质干细胞（MSC）分化为成骨细胞。根据对人和小鼠的骨骼病理学研究，在骨骼形成和骨骼重塑期间准确调节Runx2活性非常重要。但是，Runx2活性的分子调控仍有待进一步研究。

进化保守的Hippo途径对于组织生长，器官大小控制和癌症发展至关重要。大量证据表明，Hippo组件在调节骨骼发育和骨骼重塑中起着重要作用。YAP是Hippo通路必不可少的下游效应子，它在骨骼发育和骨骼修复过程中调节软骨细胞分化的多个步骤。YAP还通过调节β-catenin信号传导来促进成骨作用并抑制成脂分化。 

VGLL4是Vestigial样家族的成员，在Hippo途径中起YAP-TEADs的转录抑制因子作用。先前研究发现VGLL4通过直接与YAP竞争通过其两个TDU（Tondu）域结合TEAD来抑制肺癌和胃癌的进展；另外VGLL4通过调节心脏瓣膜的重塑，成熟和动态平衡。总之，VGLL4在调节多个器官的细胞分化中起着重要作用。但是，VGLL4在骨骼形成和骨骼重塑中的功能尚不清楚。

VGLL4调控成骨细胞分化的机制图

在这里，该研究揭示了VGLL4在成骨细胞分化和骨骼发育中的功能。该研究的体内数据显示，Vgll4的整体敲除导致类似于Runx2杂合子小鼠的多种骨骼缺陷。体外研究表明，VGLL4缺乏会强烈抑制成骨细胞分化。进一步证明，TEADs可以结合RUNX2，从而抑制RUNX2的转录活性，而不受YAP结合的影响。

VGLL4可以通过破坏TEADs与RUNX2的相互作用来减轻其抑制作用。此外，MSC中VGLL4的缺失显示了与整体Vgll4缺陷小鼠相似的骨骼缺陷。进一步的研究表明，在缺乏VGLL4的成骨细胞中敲除TEAD或过表达RUNX2可以逆转对成骨细胞分化的抑制作用。总的来说，该研究表明VGLL4在调节成骨细胞的分化和骨骼发育中起着重要作用，而TEADs调节RUNX2的转录活性，这可能为颅骨发育不良和骨质疏松症的治疗提供启示。

参考消息：

https://advances.sciencemag.org/content/6/43/eaba4147