“点击化学”首次应用于人体

来源：ACS美国化学会

一种基于“点击化学”的肿瘤靶向疗法已经进入了一期临床试验。使用“点击化学”的策略，研究者可以使强效抗癌药特异性靶向并杀伤肿瘤细胞，同时不伤及其他正常健康组织。开发者旧金山生物技术公司Shasqi称，这是首次在患者体内进行的点击化学反应。

图1. 当四嗪(红色，顶部)遇到反式环辛烯(红色，底部)并与之反应时，癌症药物阿霉素在肿瘤附近释放，实现靶向肿瘤组织杀伤，减少副反应。

这项工作是生物正交化学研究的一个重要的里程碑。生物正交化学旨在不干扰生物内源生化过程的情况下，实现对生命体功能与活动的研究与调控，而“点击化学”反应就是其中最为主要的技术手段。通过“点击化学”，带有特定基团的分子可以迅速且不可逆地连接在一起，实现两个分子的招募与定位。先前的报道中指出，人们已经通过生物正交化学，实现了在目的生物分子上标记上荧光探针等显像分子。此外，研究者们还开发出了一系列新型靶向疗法，例如已进入临床试验的抗体-药物偶联物(ADC)等。

Shasqi的癌症疗法正是利用了“点击化学”的优势。他们选择了速度最快的“点击化学”反应之一，四嗪和反式环辛烯(TCO)之间的Diels-Alder环加成反应，作为技术的核心，设计并开发了这一新型癌症治疗技术。四嗪-TCO反应的开发者之一，来自奥尔巴尼大学的Maksim Royzen认为，这样的化学反应并不受到细胞内的物质的干扰，而细胞的正常生化过程也并不会受到这一化学反应的影响。

Shaqi的疗法涉及两个关键的组分。第一个组分是带有四嗪基团的透明质酸钠盐生物聚合物，第二个组分是带有TCO基团的抗癌药物阿霉素(doxorubicin)。阿霉素可用于治疗十几种不同的癌症，包括乳腺癌、卵巢癌和肝癌，但治疗的同时会引起严重的副反应。相比之下，Royzen和Shasqi在ChemRxiv上发表的一项最新研究发现，在小鼠中，阿霉素-TCO的毒性比母体药物低了80倍(ChemRxiv 2020, DOI:10.26434/chemrxiv.13087715.v1，目前该研究未经过同行评审)。

图2. 抗肿瘤点击激活前药平台的作用机理：1. 将四嗪修饰的生物聚合物局部注入病理部位。2. 全身性注入TCO修饰的药物(前药)；3. 通过四嗪和TCO部分之间的快速共价反应，生物聚合物在所需位点捕获前药；4.化学重排以释放活性药物。

在试验中，研究者先将生物聚合物注入癌症患者的肿瘤中。此后，该患者每天接受五次阿霉素-TCO注射，以此使得阿霉素能够在体内循环。实验数据表明，阿霉素在正常组织中具有较低的浓度水平，且没有产生明显的毒性反应。而在注射了生物聚合物的肿瘤中，阿霉素具有较高的浓度，并引起了较强的细胞毒性效应。这是因为带有四嗪的生物聚合物有效地招募了带有TCO的阿霉素，以此触发重排反应，在肿瘤邻近位置实现了阿霉素的释放。

这种策略一方面有效地降低了药物的副作用，另一方面增加了阿霉素的局部浓度，使其远远超出患者通常所能够达到的浓度。Shasqi创始人兼首席执行官José M. Mejía Oneto说：“‘点击化学’成为我们工作核心的原因是，我们可以通过这一技术实现对人体中特定的区域进行区分。”该公司于10月14日宣布，在过去的两个月中已向该试验的前两名患者给药。

Oneto希望这种策略能够对治疗软组织肉瘤(一种罕见的癌症)有所帮助。软组织肉瘤的肿瘤细胞上缺乏可被抗体-药物偶联物靶向的合适的生物标志物。Shasqi先前在肉瘤移植小鼠中进行的实验表明，小鼠可以耐受母体药物六倍浓度的阿霉素-TCO，并且没有明显的副作用，小鼠的存活率也提高了63%(尚未进行同行评审)。纪念隆·凯瑟琳癌症中心的Jason S. Lewis说：“这是非常令人激动的进展，希望他们在患者中能够得到至少同等的疗效的同时，还能够降低副反应概率。”

Lewis开发了一种靶向癌细胞的同位素成像剂。他们利用四嗪-TCO的反应，通过将Cu-64放射性同位素与癌细胞靶向的抗体在患者体内结合，以此可以通过放射性同位素标记癌细胞，以便使正电子发射断层扫描术等技术能够定位它们。他希望明年初(2021年初)使用德国生物技术公司(BioNTech)提供的抗体，开始对该药物进行临床试验。

生物正交化学的领军人物，斯坦福大学的Carolyn R. Bertozzi认为，Shasqi和Jason是生物正交化学领域的先锋，若是两人能够成功，那就意味着连接生物正交化学与临床治疗的大门将被打开，未来实现体内化学的风险将被大大降低，生物正交化学领域将迎来重大突破。