基因修饰小鼠 ：探索疾病发生机理，你该如何下手？

来源：BioArt

疾病发生是一个极其复杂的过程，动物模型常常被作为疾病发生机理假说的验证基础。通过对动物各种疾病和生命现象的研究，探讨疾病的发病机理、症状表现及药物疗效机制，由此而推及人体，探索出人类疾病的规律，方便为日后精准诊疗提供理论支持。

为什么小鼠是最常用的动物模型？

小编听说实验动物圈内流传着一种说法：从人类有记录使用小鼠作为动物实验模型至今，如果把它们首尾相接，可以从地球一直连接到月亮。读者们是不是也心生疑问，实验动物有果蝇、斑马鱼、猪等，这么多种，科学家们为何偏爱小鼠这“一枝独秀”呢？

中国科学院遗传与发育研究所生物学研究中心高级工程师姜韬在接受《中国科学报》记者采访时说，实验动物要考虑的因素大概有：容易饲养，繁殖率高，遗传上有较高的纯和度，代谢类型、生理病理尽量与人类接近等。“不用多说，小鼠在这些方面的优势无一例外都很明显。”

除了以上优势外，小鼠作为实验动物还有许多其他的优点，比如世代周期短使得实验效率高；个体间差异小便于平行实验的结果观察；还可以培育出免疫缺陷小鼠等特殊品种；这些在其他动物中都是无法做到的。

因此，小鼠成为科学研究中不可或缺的动物模型，小编在这里为大家总结了小鼠作为动物模型所具有的优势：

基因组改造的技术手段成熟

最小的哺乳动物之一(25-40g)，世代周期短

生物进化上与人类接近(60-75 百万年)

胎盘形成和早期胚胎发育与人类相近

组织器官结构和细胞功能与人类相似

有高级神经活动

小鼠基因组测序计划已完成

人类99%的基因存在于小鼠，基因同源性高达78.5%

基因组93%的区域基因排列顺序与人类相同

为什么要用基因修饰小鼠进行研究？

2001年，拉斯克基础医学奖颁发给一项极具有创造性和影响力的技术发明: 一种对小鼠基因组进行人工改造的方法——敲除基因。

故事可以追溯到1987年，Capecchi和Smithies根据染色体同源重组的原理，在小鼠胚胎干细胞（mES）水平首次实现了外源基因的定点整合，这就是广为人知的ES基因打靶技术。

应用这种技术，科学家和医生们可以制备“基因修饰”小鼠模型。由于人类与小鼠基因共享程度高，这些被“基因修饰”的小鼠成为了人类疾病最佳实验模型。广义的“基因修饰”，除了基因敲除，还包括过表达，基因敲入，基因点突变等。随着Crispr/Cas9编辑技术的成熟，基因修饰小鼠的制备难度进一步降低，因而应用频率也就越来越高。  

而应用基因修饰小鼠进行研究究竟有何意义呢？

01

发现基因功能

基因修饰小鼠被广泛应用于基因功能的研究中，由于小鼠与人类基因的相似性，可以将这些基因的功能类推至人类身上。

例如中科院专家通过肝脏特异性Arid1a敲除小鼠进行研究，发现Arid1a可特异的调控肝细胞重编程。若在肝细胞中特异性敲除Arid1a基因，会抑制肝脏门静脉损伤所诱导的肝细胞去分化，导致肝脏的损伤修复出现缺陷。 

02

研究人类疾病机制

利用基因编辑技术在小鼠身上模拟人类疾病，是研究疾病发病机理的最佳手段。

例如Tnfrsf11b敲除小鼠模型具有典型的骨质疏松症和动脉钙化的表型（简称“骨质疏松小鼠”），可以为“人类骨质疏松症”治疗药物的筛选和评价、骨质疏松基因治疗、破骨细胞和成骨细胞的相互作用机制等研究提供理想的动物模型和新型研究手段，具有重要的理论意义和应用价值。

03

加速药物研发和药效评估

基因修饰小鼠对药物研发做出的贡献不容小觑。基因修饰的疾病模型小鼠是药物开发不可或缺的研究工具；另外，在近来火热的肿瘤免疫治疗领域中，免疫检查点基因修饰人源化小鼠也为抗体药物的临床前药效评价提供可靠模型。

例如南模生物自主研发的人源化PD-1小鼠，可以测试针对人源PD-1靶点的抗体药物。信达生物的抗肿瘤药物Sintilimab（在2018年获NMPA批准，成为国内第二个获批上市的国产PD-1抗体药物），其临床前研究中采用的药效评价模型就来源于此。 

由于以上几点原因，基因修饰小鼠越来越受到科研工作者的青睐，小编整理了最近三个月（2019.06.01-2019.09.30）南模生物客户利用基因修饰小鼠进行研究发表的文章，总计12篇文章中IF均大于5.00，更有67%的文章IF＞15.00。

如果您还没有利用基因修饰小鼠进行研究，那您有可能错过了一大波发高分文章的机会。

所以说无论是进行基因功能、发病机理、新药开发等研究；还是在此基础上发表科研论文、申请课题基金，基因修饰小鼠都是必不可少的重要工具。