让红细胞穿上“外衣”，“熊猫血”一血难求状况将改变

来自《科学进展》消息，浙江大学化学系唐睿康教授和浙江大学转化医学研究院王本副教授联合研究团队研制出“通用熊猫血”，将供应充足的RhD阳性红细胞批量转换为RhD阴性红细胞。目前，在小鼠、兔子身上获得成功，即无须RhD血型匹配进行应急输血，且无排异反应。这意味着，“熊猫血”血源短缺问题可能得以解决。

稀缺的“熊猫血”

人体血型由血液中红血球表面抗原种类决定，抗原种类由个体基因型决定。也就是说，基因决定表面抗原，表面抗原定义血型。以我们熟知的A、B、O型血为例，红细胞表面可能存在的抗原种类分别为A、B以及H，其中的H抗原在任何人的红细胞表面都会存在（称为表达）。有些人能将H抗原进一步变成（称为修饰）A抗原，这种人就是A型血。类似地，能将H抗原修饰为B抗原的人具有B型血；既能将H抗原修饰为A抗原，又能修饰为B抗原的人具有AB型血；既不能将H抗原修饰为A抗原又不能修饰为B抗原的就是O型血。

Rh血型系统比ABO血型系统更为复杂，一般来说与C、c、D、E、e这几种抗原有关，它们免疫反应的强弱顺序为D>E>c>C>e，且D抗原的免疫反应比其它抗原要明显很多。基于这个理由，检测Rh血型时通常仅关注D抗原的存在与否。根据D抗原的有无，Rh血型系统分为RhD阳性（Rh阳性）或RhD阴性（Rh阴性）。那些具有Rh阴性血型的人们，是不折不扣的“少数派”，一旦遭遇严重外伤或者进行大型手术时，Rh阴性人群往往会因为缺乏合适的血源而耽误治疗良机。为了显示Rh阴性血的稀有和珍贵，也为了唤起全社会对于Rh阴性血源供给问题的重视，Rh阴性血在我国获得了“熊猫血”这个称号。

输血中的排异反应

实际上，引发免疫反应的抗原不一定非得是细菌一类生命体，很多生命体的组成物质，例如蛋白质或者多糖等都可以诱发免疫反应，同样也可以被认为是抗原。因此，一旦有表面抗原和自身不同的血细胞进入体内（比如多数情况下的异型输血），免疫系统就会启动排异机制，对这些异体血细胞进行清剿，这就是为什么输血一定要遵循同血型原则的理由。

在输血献血一类实际操作中，我们不光会检查ABO血型系统，还会检查Rh血型系统。在东亚，与ABO血型系统中每个具体血型的人数相差不是特别悬殊相比较，Rh血型系统中，作为主流的Rh阳性血型人数大概是Rh阴性血型人数的数百倍。在进行输血时，如果仅匹配ABO血型，就非常可能将Rh阳性血输入到Rh阴性血型受血者的体内。一般说来，Rh阴性受血者第一次接受Rh阳性血不会引发严重的免疫反应，但第二次输入Rh阳性血后，反应就会变得比较严重，甚至威胁生命。

此外，RH血型系统中，还存在着一些比Rh阴性“熊猫血”更加罕见的情况。例如：① 不存在C(c)和E(e)抗原，仅有D抗原，这种情况被记为-D-。② D抗原的含量偏低，称为“Weak D”。③ D抗原蛋白质存在缺损，称为“Partial D”。④.上述五种抗原全都没有，称为“Rh null”。上述情况中的①、②、③虽然都有D抗原，检测的时候通常会被认定为Rh阳性。但在实际输血过程中如果接受了正常的Rh阳性ABO同型血，就会发生各种排异反应。例如-D-不含C(c)和E(e)抗原，会与进入人体的这两种抗原发生免疫反应。Weak D或Partial D的情况下，则可能会因为进入身体的异体D含量过高而发生免疫反应。至于④，即最为特殊的Rh null（---），则很可能是地球上最稀有的血型，这种血型输血时只能遵循同型匹配原则，而Rh null目前在世界上仅有大约40人。如果再按照ABO血型进行一下划分，很可能某种ABO血型对应的Rh null仅为个位数，堪称熊猫血中的熊猫血。

大胆的“伪装”方案

这次中国科学家们使用的方法从理论上来说不算复杂，但从微观角度来看十分地精妙。我们已经提到D抗原是Rh血型系统中最容易引起免疫反应的抗原物质，存在D抗原的红细胞（Rh阳性血）进入本来没有D抗原的血液（Rh阴性血）后，就会引发免疫反应。如果将这些暴露出来的D抗原都遮蔽起来，是不是就能骗过Rh阴性人群的免疫系统，让它们误以为这些“外来人员”是自己的“友军”？于是，怎么遮蔽这些D抗原就成了核心问题。研究人员用了一种非常大胆的方案——在红细胞表面制作一层膜，这层膜结构就像外衣一般包裹住红细胞，把D抗原遮盖在内，让免疫系统无法捕捉这些“外来人员”的踪迹。

RhD阴性血即“通用熊猫血”的制备过程示意图 | 浙江大学研究团队

目前这项研究处于初期阶段，但它的出现确实为Rh阴性人口比例稀少的地区提供了一种制造应急熊猫血的可能途径。联系上一个章节中有关Rh血型抗原的知识，我们有理由认为诸如“Weak D”，“Partial D”一类的稀少血型同样可以利用这种应急熊猫血。而类似“Rh null”一类的罕见情况，只要能够同时遮蔽C(c)、D、E(e)几种抗原，受血者的免疫系统大概率不会产生排异反应，这对于这个全球已知仅有不足50人的群体来说无疑是个好消息。

当然，应急熊猫血真的能够走向临床应用还需要一个相当漫长的过程，目前的结果只能说是阶段性胜利。对于我国的“熊猫血族”来说暂时仍然“远水难解近渴”。作为稀少血型拥有者，不仅要了解自身在外伤、怀孕、手术时可能面临的健康风险，也要秉持“人人为我，我为人人”的理念，经常参与献血活动，保障血库中稀有血型的储备量。

参考文献：

1. Dean, Laura. Blood Groups and Red Cell Antigens [Internet].. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2005, Chapter. 7.

2. Landsteiner, K.; Weiner, A. (1940). "An Agglutinable Factor in Human Blood Recognized by Immune Sera for Rhesus Blood". Exp Biol Med. 43 (1): 223. doi:10.3181/00379727-43-11151.

3. Landsteiner K, Wiener AS (1941). "Studies on an agglutinogen (Rh) in human blood reacting with anti-rhesus sera and with human isoantibodies". J Exp Med. 74 (4): 309–320. doi:10.1084/jem.74.4.309. PMC 2135190. PMID 19871137.

4. “通用熊猫血”问世无需匹配可应急输血-中国科普网

5. 红细胞化身“伪装者”，有望用于批量制造“熊猫血”https://mp.weixin.qq.com/s/vKCjQc6TrMezI1HyNFvkiQ

作者：大阪大学产业科学研究所 研究员 张昊

审稿：大阪大学免疫前沿研究中心 研究员 陆修远

编辑：Bob