血-脑屏障

血-脑屏障：早在1885年有人发现，静脉注射苯胺染料后，全身组织均被染色，但脑却不染色，以后的研究表明许多药物和物质都不易从血液中进入脑实质中去，这种现象称为血—脑屏障。

一、概述：学术界认为血脑屏障是由两层膜和其间的细胞浆所构成。系脑屏障的组成部分之一。脑、脊髓各毛细血管壁的相邻内皮细胞间以牢固的结合方式彼此相连，这样可以阻止某些有害成分进入脑组织内，以利于脑、脊髓的物质代谢。由于有屏障作用，故名。某些感染性疾病、中毒等可破坏血-脑的屏障作用，而造成脑损害，出现相应的临床表现。

血-脑屏障：是血液与脑组织之间的屏障，可限制物质在血液和脑组织之间的自由交换。可防止有害物质进入脑组织，对脑、脊髓起到保护作用。毛细血管的内皮、基底膜和星状胶质细胞的血管周足等，可能就是血脑屏障的形态学基础。

二、解剖结构：血-脑屏障一种特殊的解剖结构，一般认为由软脑膜、脉络丛、脑血管和星状胶质组织所组成。它能防止毒素及其他有害物质进入脑内损害神经细胞，同时又能保证输送脑代谢所需物质的进入和代谢产物的排出，使内环境相对稳定，以维持神经细胞的正常功能。

血-脑屏障：是隔开血液和脑组织、脑脊液的解剖功能结构。实质上它是指血液与脑细胞、血液与脑脊液及脑脊液与脑细胞之间的三个屏障。血脑屏障的生理、解剖基础：一是中枢神经系统的毛细血管内皮细胞间连接比较紧密、细胞之间仅有少数或没有微孔，二是比其他部位毛细血管壁多一层星形胶质细胞，三是间质液中蛋白质含量比其他部位少。这些特征使其具有半透膜性质，因而营养物质可以通过血脑屏障，代谢产物亦可由脑细胞转移到血液中去。外源化学物较少进入脑组织，对中枢神经系统起保护作用。化学物质的进入与其脂/水分配系数、蛋白质结合率、解离度有关。然而病理情况下血脑屏障通透性可以增加，细菌毒和外源化学物则可以进入脑组织产生毒作用。因胎儿和婴幼儿血脑屏障发育不完全，有些化学物对他们的毒性更为显著。

三、血-脑屏障的生理机能：血-脑屏障是限制物质在血液和脑组织之间自由交换的结构。以脑毛细血管无孔的内皮，完整而连续的基膜和星状胶质细胞的血管周足等结构为基础，对不同的物质有不同的通透性。如对脂溶性物质、O2、CO2和某些麻醉药等易于通过，而对水溶性物质则通透性有很大差别，如对葡萄糖、氨基酸通透性较高，而对甘露醇、蔗糖和某些离子则通透性很低、甚至不能通过。但脑内某些部位，如松果腺和垂体后叶等处无血-脑屏障存在，故该处的毛细血管壁通透性较高。屏障的存在对保持脑组织周围的内环境稳定和防止血液中有害物质进入脑组织有重要意义。也有人将脑脊液与脑之间，血液与脑之间和血液与脑脊液之间存在的屏障统称为“血-脑屏障”。

四、血-脑屏障的功能：脑是血流量较大的器官，但是药物在脑组织中的浓度一般较低，这是由于血脑屏障所致。在组织学上血脑屏障是血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障的总称，实际上能阻碍药物穿透的主要是前两者。脑中毛细血管内皮细胞间紧密连接，基底膜外还有一层星状细胞包围，药物较难穿透。脑脊液中不含蛋白质，即使少量未与血浆蛋白结合的脂溶性药物可以穿透进入脑脊液，其后药物进入静脉的速度较快，故脑脊液中药物浓度总是低于血浆中的药物浓度，这是大脑的自我保护机制。治疗脑病可以选用极性低的脂溶性药物，例如磺胺药中的磺胺嘧啶。为了减少中枢神经的不良反应，对于生物碱可将之季铵化以增加其极性，例如将阿托品季铵化变为甲基阿托品后不能通过血脑屏障，即不致发生中枢兴奋反应。通过实验也显示各种药物由血液进入脑及脑脊液的速度有着很大的差异：①与血浆结合率高的药物，难以透过血脑屏障进入脑组织。②在生理条件下，非解离型比例高的药物容易透过血脑屏障。③油水分配系数高(即脂溶性高)的药物易进入中枢，反之较难。在正常情况下，血脑屏障的存在能有效限度地保护中枢神经免受损害。

中枢神经系统的毛细血管能限制血液中某些物质进入脑内的作用。血脑屏障的这种限制作用比身体其它器官的毛细血管更为明显。它的存在像关卡一样限制了从血液进入脑组织内的物质，如它允许血液中保证脑代谢所需物质顺利进入脑内，却把无关的异物挡在了“门外”，保证了脑组织免受细菌、病毒等致病微生物的侵害。病毒、细菌侵入人体，主要经血行播散侵犯神经系统，血行播散必须通过血脑屏障这道关卡，因此，中枢神经系是否受感染及感染程度，与血脑屏障健全与否有关。胎儿和新生儿尚未建立起血脑屏障，血脑屏障的功能是随着年龄的增长而逐渐完善的，所以小儿中枢神经系统感染的发病率较成人高，幼儿又比年长儿高。

血脑屏障的存在，使脑细胞的自稳态得到加强，相对提高了脑组织对外界环境变化的抵抗力，增强了机体的适应能力。如青霉素等抗生素类药物对脑组织有腐蚀作用，但由于血脑屏障的存在，阻止该类药物入脑，因而保全了脑的结构和机能。

病理情况下，血脑屏障的功能下降。正常时不易透过血脑屏障的32P或其他荧光物质，在脑部肿瘤时，可透入脑组织中，因此利用该原理来作脑部肿瘤的放射性诊断。

五、改变血-脑屏障通透性的临床意义：1.改变药物的化学结构：这是增加CNS药物转运常用的一种方法。通过改变药物的化学结构，以改变其生理一生化特性。例如，设计一种前体药物(prodrug)，增加其脂溶性，或增加其与载体系统的亲和力。

组织化学研究表明，脑毛细血管内皮细胞中有一些酶系统(如：多巴脱羧酶、单胺氧化酶、γ-氨基丁酸(GABA)、转氨酶等)，可使某些药物降解转化，构成“酶屏障”。当前体内药物通过BBB时，其前体部分(pro-moiety)被酶解而脱落，剩下的活性部分即可在脑内发挥作用。最成功的例子就是左旋多巴治疗帕金森病。左旋多巴通过大分子中性氨基酸载体进入脑内，随后脱羧变成多巴胺，后者即活性部分。有人提出了二氢吡啶前体部分，其通过吡啶载体转运入脑，前体部分在CNS氧化，进而药物部分释放出来。

但要改变药物与内源性载体的作用，而又维持其药理活性，是很困难的，并且对很多药物是不适宜的。这其中还存在内源性配基与药物相互作用问题。内源性配基与载体有高亲和力，因而药物的转运要取决于配基的动力学特性。当药物与载体系统有高亲和力时，由于内源性配基的干扰作用，常常会导致非生理环境。

2.渗透性血脑屏障开放：可逆性开放BBB的最常用方法就是渗透性休克(osmoticshock)。在颈动脉逆行性注射高渗溶液(如：甘露醇、阿拉伯糖等)，能使静脉注射的台盼蓝是通过BBB，使脑组织染色，而正常时台盼蓝是不能透过BBB的，这证明BBB的渗透性增加了。Rapoport等(1980年)发现BBB的开放及药物转运的增加主要取决于高渗溶液的浓度、注射时间和速度，并且这种开放是有时间性的和可逆性的，当药物作用消失后，BBB恢复原来的关闭状态。但若高渗溶液浓度过高则会损害大脑。

Neuwelt(1988年)用渗透性BBB开放首次证明了某些大分子物质，如酶和单克隆抗体也能进入正常脑组织。因而设想，利用该方法化疗药物可以更有效地进入脑肿瘤部位。Frenkel等用裸鼠的脑瘤模型，测定渗透性BBB开放后，抗肿瘤药物在脑各部位的浓度，结果显示，在肿瘤区药物的分布要比BBB非开放区多3倍～4倍;而肿瘤与正常脑组织的临界区，其浓度增加10倍～20倍，渗透性BBB开放还能使单克隆抗体进入脑内浓度增加450%～500%，且在脑组织内存留时间长，这对用其治疗脑肿瘤颇有益。此外，渗透性BBB开放后，抗生素穿透能力也增强，脑内浓度大大提高，有利于颅内感染的治疗。但在渗透性BBB开放的同时，也出现了严重的副作用，如癫痫、原有的神经紊乱短暂加剧、持久的神经紊乱及脑水肿等。研究表明，BBB渗透性开放导致脑皮质渗透性增加，而肿瘤区的渗透性不变或增加很少。因此，化疗药物仅在皮质浓度高，而在肿瘤部位反而低，这一点可以解释临床上化疗药物疗效低而副作用广泛的现象。新近的组织病理学显示，大鼠BBB渗透性开放后，易出现脑梗塞和缺血性神经坏死。由于渗透性BBB开放的缺陷，其应用仅限于严重的CNS疾病，如脑肿瘤等。

3.脑缺血时血脑屏障的改变：脑缺血、缺氧时，BBB在形态、功能和代谢方面均有改变，这种改变受缺血缺氧的时间、程度和部位等的影响。脑血管机能紊乱被认为是缺血早期BBB通透性增高的主要原因。屏障的早期漏出可能是原有BBB的破坏，而进一步的显著而长期的破坏则可能与新生的血管形成未成熟的紧密连接及细胞转运增加有关。此外，缺血时脑组织的葡萄糖消耗增加，乳酸增多及pH下降及BBB的破坏也有密切关系，尽管机理仍不十分清楚，但有实验证明，脑的能量储备的耗竭能抑制pH值引起的BBB破坏，因而认为缺血时BBB的功能紊乱部分是由微囊泡转运介导的。全身性血管代谢和退行性疾病往往引起缓慢性脑缺血，使脑部的毛细血管变性，通透性增高，如动脉粥样硬化、闭塞性脉管炎等。

通常，脑缺血、缺氧时，BBB通透性增加，CT显示增强，但由于过度灌流或血流缓慢造成CT增强不明显，这就给脑血管病的临床药物治疗带来困难。随着现代技术的发展，磁共振等的应用，对BBB的研究更为深入，从而为临床治疗提供依据。

本词条内容贡献者为:

薛国芳 - 副主任医师 - 山西医科大学第二医院 神经内科