Henry硝醇反应

羰基化合物和硝基烷烃在碱的作用下发生的硝醇缩合。

Henry 反应是一类非常重要的有机反应，产物 β-硝基醇是重要的有机合成中间体, 可以进一步转化为许多重要的产物, 如还原得到 β-氨基醇、脱水得到硝基的烯烃化合物、氧化得到硝基的羰基化合物, 因而被广泛地应用于各类医药中间体和天然产物的合成。

简介Henry反应是由Henry等于1895年发现的，是指在碱催化下硝基烷烃对醛或者酮的羰基进行1,2-加成反应，可以生成β－硝基醇化合物。官能团富集的硝基醇产物可以通过多种转化得到各种用途的化合物，如通过还原可得到氨基醇，脱硝基可以得到醇，脱水可以得到硝基烯烃，氧化可以得到硝基酮等。

1992年，Sasai等报道了第一例不对称Henry反应，之后各种类型的催化体系不断出现，获得了很高的产率、对映选择性和非对映选择性。

Henry反应是一类重要的构建碳碳键的有机反应,目前已开发了很多不对称Henry反应的催化剂,取得了比较好的效果。但在底物的选择上,对于普通酮的不对称Henry反应,还缺乏有效的办法,即使一般的酮Henry反应也少有报道。大多数催化剂是金属络合物类型的,有机小分子催化已成为手性合成的研究热点,开发高效、廉价易得的小分子催化剂应是下一步研究的一个重点。

非均相催化、生物酶催化和水相反应符合绿色化学的发展方向,取得了初步的成果。通过改变反应条件实现产物的手性控制,具有很好的实用价值,目前结果显示光学纯度还不够,这些方面的工作也值得深入研究。1

金属络合物催化1、Binol类催化剂

Shibasaki在1992年首次报道了不对称催化的Henry反应。使用(S)-(-)-Binol和La(O-t-Bu)3生成的手性镧络合物催化Henry反应。在La(O-t-Bu)3的四氢呋喃(THF)溶液中,加入(S)-(-)-Binol(1.5equiv.),室温搅拌2h,得到所需的手性催化剂。在－42℃,手性催化剂(0.1equiv.),LiCl(2equiv.)和H2O (10 equiv.)存在下,催化环己醛和硝基甲烷的缩合反应,产率和ee值分别为91%和90%。苯丙醛和异丙基醛的Henry反应也可以获得73%和85%的ee值。

2、双核锌类催化剂

Trost研究小组报道了一类新型的双核锌催化剂,这类催化剂是由相应的酚与2equiv.的二乙基锌反应制得,然后直接应用于硝基甲烷和醛的反应中。经优化结果表明,THF中反应结果最好,而甲苯、二氯甲烷、乙醚只能获得中等的对映选择性。低温下(－20℃)反应明显好于5℃,增加硝基甲烷的量可以显著提高反应产率而对其立体选择性影响不大,把催化剂的使用量从5%降到2.5%, ee值几乎没有变化而产率有所下降。应用于不同的醛的Henry反应, ee值可达78%到93%。

作者还进一步考察了不同结构双核锌催化剂对Henry反应的影响,研究表明除了配体酚羟基对位为甲氧基的结果较差外,其它配体都给出了高的立体选择性。

3、Salen类及Schiff碱类催化剂

Yamada小组使用Salen-Co催化醛与硝基甲烷的Henry反应,得到较好的手性催化效果,尤其是对于邻卤素取代苯甲醛为底物的反应,ee值能达到90%以上,但对于苯甲醛效果较差,产率和ee值分别为36%和62%。Yamada小组还合成了一系列结构类似于Salen-Co络合物的催化剂。1

有机小分子催化剂1、金鸡纳碱

Deng等报道了使用金鸡纳碱类催化剂,催化α-酮酯与硝基甲烷的Henry反应，溶剂CH2Cl2,－20℃,ee值可达97%。改变底物的种类,不仅是烯基的α-酮酯,而且其他烷基和芳基的α-酮酯,都能取得很高的产率和对映选择性。

2、手性脲和硫脲类

脲和硫脲是一类重要的有机小分子催化剂。Takemoto首次报道了使用手性硫脲来催化亚胺Henry(aza-Henry)反应,作者使用邻位带有二甲胺基的硫脲,自身具有一定的碱性,因而无须另外添加碱,但反应时间较长。溶剂为二氧六环,THF,CH2Cl2都能取得比较好的选择性。

这类催化剂对底物有一定的局限,只限于亚胺上的N被P(O)Ph2保护的底物。推测催化过程的机理为:硫脲上的两个NH与硝基甲烷之间形成氢键,再加上附近基团的位阻限制反应进攻的方向,利用邻近叔胺上的碱性促使Henry反应得以顺利进行。2

酶催化Griengl等首次报道了酶催化的不对称Henry反应。使用的是羟基腈裂解酶。这种酶在自然界中是催化腈醇的合成和断裂。应用于一系列的醛和硝基甲烷的Henry反应,ee值高达99%,产率77%。室温下反应,使用的是叔丁基甲基醚(TBME)和水的两相体系,pH值对反应的产率和ee值有比较显著的影响。

作者还研究了苯甲醛和硝基乙烷的反应,也取得很好的结果,anti∶syn可达9∶1，anti异构体的ee值达95%。但这种催化剂对吡啶醛的反应没有选择性。3

非均相负载催化剂由于非均相催化有利于催化剂的回收和产物的分离,符合绿色化学的要求,非均相催化是最近有机反应研究中比较热门的一个领域。

Abdi等在硅土和中孔MCM-41上负载Binol-La-Li,催化一系列醛与硝基甲烷的Henry反应,ee值达55%～84%,而且固相催化剂只需经过简单的过滤就可重复使用,实验表明经4次循环使用ee值没有显著的下降(67%降到62%)。Bandini等报道了PEG负载的Cu催化剂[11b-Cu(OAc)2络合物],催化醛与硝基甲烷的Henry反应,获得了较高的对映选择性,ee值为84%～93%。催化剂循环使用5次,催化效果没有明显的下降。3

本词条内容贡献者为:

王宁 - 副教授 - 西南大学