《自然》：利用K18-hACE2小鼠评估COVID-19发病机制

来源：生物谷

与严重急性呼吸综合征（SARS）冠状病毒（SARS-CoV）一样，SARS-CoV-2使用相同的受体--人血管紧张素转换酶2（hACE2）进入人体细胞。小鼠对SARS-CoV易感，但由于小鼠ACE2与SARS-CoV-2刺突蛋白（S蛋白）之间的不相容性，它们对SARS-CoV-2的感染具有抵抗性。
在2003-2004年SARS流行期间，受感染的小鼠只产生了轻微的疾病，所以美国爱荷华大学的研究人员和其他人构建出表达hACE2的转基因小鼠（即K18-hACE2小鼠）。K18-hACE2小鼠在细胞角蛋白18编码基因的启动子的驱动下表达hACE2，而且主要是在上皮细胞中表达。

SARS-CoV-2和SARS-CoV都使用hACE2，但在患者的疾病表现中显示出差异，SARS-CoV-2感染上呼吸道的程度比SARS-CoV更大。SARS-CoV-2已经与嗅觉丧失、味觉丧失、血栓形成和肺血管内皮损伤、心脏和神经系统疾病以及儿童和青少年中的多系统炎症等临床表现相关。基于这些观察，爱荷华大学的研究人员推断SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠也可能显示出发病机制的差异。
在一项新的研究中，爱荷华大学的Paul B. McCray Jr和Stanley Perlman及其同事们展示了K18-hACE2小鼠对COVID-19疾病的研究和治疗的效用。他们发现SARS-CoV-2感染K18-hACE2小鼠会引起剂量依赖性的致死性呼吸道疾病，其特征类似于严重的人类COVID-19，包括弥漫性肺泡损伤、炎症细胞浸润、组织损伤、肺血管损伤和死亡，其中，有一部分小鼠会因出现脑部感染而死亡。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice”。

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由其他启动子驱动的hACE2转基因小鼠也已被开发出来，在SARS-CoV-2感染后观察到不同的结果。值得注意的是，K18-hACE2小鼠也支持鼻窦上皮内SARS-CoV-2复制，并且在这种病毒感染后出现嗅觉丧失，这是COVID-19的一个常见特征。
此外，利用来自COVID-19患者的恢复期血浆预处理接种了105 PFU SARS-CoV-2的K18-hACE2小鼠可阻止它们出现致命性的疾病结果。值得注意的是，恢复期血浆预处理并不能阻止肺部的初始感染、鼻呼吸道和嗅觉上皮的损伤以及嗅觉丧失。
这些作者观察到，与雄性小鼠相比，雌性小鼠无论接受不接受恢复期血浆预处理，都存在更大的嗅觉丧失现象。同样，与COVID-19男性患者相比，女性患者的嗅觉丧失更常见。SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠用恢复期血浆或潜在的中和单克隆抗体治疗，将对于研究嗅觉丧失特别有用，这事因为小鼠通常不易感染SARS-CoV-2，但是像许多受感染的轻度疾病患者都会出现嗅觉丧失。
嗅觉丧失似乎是由最初的感染和支柱细胞（sustentacular cell）受损，而不是嗅觉感觉神经元受损的结果，这表明由此产生的炎症环境，而不是直接的神经元损伤是致病原因。
因此，这些作者推测，观察到的嗅觉丧失至少有两种可能的的解释。首先，支柱细胞的感染可能会破坏从嗅觉感觉神经元（OSN）到嗅球的信号传导。比如，支柱细胞通过维持离子平衡给OSN提供支持，这种离子平衡可能直接通过支柱细胞感染或者间接通过嗅觉上皮破坏发生变化，从而导致来自OSN的纤毛丢失和信号转导缺陷。第二种可能性是由SARS-CoV-2感染的支柱细胞分泌的促炎细胞因子导致OSN遭受附带损害。在慢性鼻窦炎和COVID-19患者中，这些细胞已被报道分泌细胞因子，如TNF、Il-1β、Il-1α和CXCL2。
总之，SARS-CoV-2感染的K18-hACE2小鼠，它们重现了许多在COVID-19患者中观察到的发现，因而提供了一个有用的模型来研究发病机制和评估干预措施。
参考资料：
Jian Zheng et al. COVID-19 treatments and pathogenesis including anosmia in K18-hACE2 mice. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-2943-z.