Cancer Cell突破性成果：重新审视癌症转录因子，实现肿瘤持久消退

来源：生物通

在白血病和淋巴瘤的小鼠模型中，这种化合物能够实现持久且几乎完全消除肿瘤。

图片来源：密歇根大学

几十年来，一种称为STAT3的转录因子一直是癌症治疗中的主要治疗靶标。但是由于难以开发出有效抑制其活性的化合物，因此STAT3在很大程度上被认为是“不可治疗的”。

但是近期，来自密歇根大学的研究人员已经开发出了一种有潜力的新方法来靶向STAT3，他们研制了一种小分子化合物，可以利用自然细胞“清除”系统的力量来完全消除它，而不是传统的抑制其活性的方法。

这一研究成果公布在Cancer Cell杂志上，作者表示，在白血病和淋巴瘤的小鼠模型中，这种U-M化合物能够实现持久且几乎完全消除肿瘤。

实验证明，在白血病的小鼠模型中，这种复合物消除了所有肿瘤，小鼠保持无肿瘤状态60天。在实验结束时，在两种小鼠淋巴瘤模型中，复合物消除了所有肿瘤超过100天。研究人员指出，这种化合物能被小鼠很好地耐受。

文章通讯作者王少萌教授表示：“STAT3在几乎人类癌症所有方面都起着重要作用，比如在癌症的发生，进展，转移和免疫逃逸中。它也与自身免疫性疾病和炎性疾病也有关。因此，如果能够成功靶向STAT3，就有很大的治疗潜力。”

研究人员应用了一种称为蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC，生物通注）的技术，设计了化合物专门标记STAT3蛋白，通过人体自身的净化系统进行回收。这从细胞和组织中清除了STAT3蛋白，并完全阻断了它的活性，同时保持了相关蛋白的功能不变。

王教授说，这种新系统可以规避仅抑制STAT3活性的药物中出现的问题，包括意外地靶向由7个成员组成的STAT家族中的其他蛋白质，这些家族介导了细胞生长，分化和死亡的许多方面。

之后，包括U-M生命科学研究所的结构生物学中心和药学院的药代动力学和质谱核心在内的合作者组成的研究小组将进一步研究化合物优化为临床开发候选药物。

王教授说：“在临床环境中，我们希望能够实现对癌症患者方便的给药方案，也许根据我们的研究，每周只需给药一次即可。”

该小组正在与U-M的初创公司Oncopia Therapeutics合作，完成向FDA提交研究性新药申请所需的研究，这是启动人体临床试验所必需的。 

注：

蛋白降解靶向嵌合体（PROteolysis TArgeting Chimeria, PROTAC）源于2004年诺贝尔化学奖——以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose共同发现了细胞是如何摧毁有害蛋白质的，即泛素（Ubiquitin, Ub）调节的蛋白质降解过程。

作者简介：

王少萌教授

国际著名的药物化学家。现任美国密西根大学终身正教授，Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授，美国国家癌症研究所（NCI）主任研究员等职。王教授在1986年毕业于北京大学，在1992年获美国Case Western Reserve 大学博士学位，2007年被授予密歇根大学医学院的Warner-Lambert/Parke-Davis冠名教授。此外，还与合伙人创办了数家创新药物研发公司，先后吸引国际风险投资超过1亿美元。王教授的研究工作主要集中在以蛋白结构为基础的药物设计和生物信息学、药物化学、蛋白质生物化学、结构生物学、细胞生物学、和体内药理学等方面的创新药物研究。

参考文献：

A Potent and Selective Small-Molecule Degrader of STAT3 Achieves Complete Tumor Regression In Vivo