每日会讯丨黑素瘤免疫治疗的研究进展及临床设计学术资讯

来源：中华医学会皮肤性病学分会

华中科技大学同济医学院附属协和医院皮肤科陶娟教授

黑素瘤是主要的致死性皮肤肿瘤，我国每年有近20,000例新发病例，防治形势十分严峻。近十年来，随着免疫治疗和分子靶向治疗的出现，黑素瘤治疗获得了前所未有的临床进展。免疫检查点抑制剂（ICB）如PD-1和CTLA-4单克隆抗体的使用，大幅提高了晚期黑素瘤患者的5年生存率。

2019年发表的KEYNOTE-006研究显示，PD-1单克隆抗体帕博利珠单抗（Pembrolizumab）能显著延长晚期黑素瘤患者的中位生存期(OS)和中位无进展生存期（PFS），成为晚期黑素瘤一线治疗标准方案。对PD-1单抗治疗无应答的患者，将CTLA-4单抗和PD-1单抗联合使用能显著提高疗效。2018年发表的CheckMate-204研究表明，纳武单抗（nivolumab）联合伊匹单抗（ipilimumab）治疗脑转移的黑素瘤患者14个月后，26％的患者脑转移消失，30％的患者转移减少，82％的患者一年后仍然存活。另外，由于部分黑素瘤是“冷肿瘤”，缺乏预先存在的抗肿瘤T细胞反应，而对单一或联合ICB治疗无反应，因此ICB治疗需要与其他疗法联合使用，从而调节“冷肿瘤”的抗原呈递过程，增强抗肿瘤免疫应答。例如，2017年发表的一项Ιb期临床研究表明，溶瘤病毒疗法能促进黑素瘤内T细胞浸润并提高PD-1单抗治疗的应答率；2018年发表的一项大型国际多中心临床研究显示，TLR9激动剂(SD-101)能激活抗原呈递细胞，增加黑素瘤微环境中免疫细胞浸润，提高PD-1/PD-L1单抗治疗的应答率。

与欧美国家显著不同，我国黑素瘤患者中肢端、黏膜型比例超过50%，且基因突变谱不明确，BRAF、NRAS、NF1突变率低。然而KEYNOTE-151研究表明，帕博利珠单抗对于中国肢端、黏膜型黑素瘤有同等疗效，促使 PD-1单抗在中国获批用于治疗晚期黑素瘤。

综上，免疫治疗从根本上改变了以往黑素瘤治疗的窘境，使得我们看到了“治愈”的希望。然而，ICB治疗还存在反应可预测性低、免疫相关不良反应（irAEs）发生率高等问题，未来还需进行更多的探索，以便改善免疫治疗抵抗，开发新标志物和发展精准医学。