Nat Aging：血浆生物标志物的组合模型或能精准预判轻度认知障碍

来源：BioArt

全球约五千万痴呆症病例中，有50%至70%是由阿尔兹海默症（Alzheimer’s disease, AD）引起，且痴呆症患病率预计在2030年翻倍。患者在被诊断为痴呆症之前处于轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）阶段，由于MCI可能向良性稳定转化，也可能继续进展为认知能力下降和痴呆，因此，准确的预后对于指导MCI患者的治疗显得尤为重要【1-3】。相对于通过腰椎穿刺或正电子发射断层扫描（PET）技术，利用血液检测AD相关生物标志物，包括Aβ42/Aβ40比，P-tau181和神经原纤维素（neurofilament light, NfL）等则可以克服前两者代价高及利用率低的限制【4-6】。虽然先前已有研究利用血浆生物标志物完成由MCI到AD痴呆转化的风险评估，但往往都是侧重于评估单个生物标志物，而非系统地寻找用于个体化预测的最佳“ATN（Aβ，Tau，Neurodegeneration）”标志物集合。 

2020年11月30日，来自瑞典隆德大学的Niklas Mattsson-Carlgren课题组和Oskar Hansson课题组在Nature Aging杂志上合作发表了一篇题为“Individualized prognosis of cognitive decline and dementia in mild cognitive impairment based on plasma biomarker combinations”的文章，在这项研究中，作者检测了来自两个大型队列MCI患者的血浆Aβ42/Aβ40比，P-tau181和NfL，并测试最能预测个体认知能力下降和发展为AD痴呆症风险的血浆标志物。与此同时，作者将血浆生物标志物与在脑脊液中测得的相同标志物以及基本预测模型的预后能力进行比较，在队列内部和队列之间对本研究涉及的基于个人的风险评估模型完成交叉验证。血浆生物标志物的组合对于鉴定在临床试验和临床实践中可能发展为AD痴呆症的MCI患者具有很高的预测价值。

首先，作者对来自BioFINDER队列和ADNI队列的受试者完成了人口统计学特征评估，特别是对基线后四年内向AD痴呆症的转化率和细微精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE）得分，以及Aβ42/Aβ40比，P-tau181和NfL的相关性进行分析。随后，根据赤池信息量准则( Akaike information criterion, AIC)，以Aβ42/Aβ40比，P-tau181和NfL为预测因子，分别以4年MMSE得分和4年AD痴呆症转化率为结局完成纵向认知和临床转化的模型筛选。举例而言，在纵向认知模型筛选中，根据AIC得出的最合适模型包含P-tau181和NfL，而不包含Aβ42/Aβ40比，且P-tau181有显著的个体效应，而NfL没有。    

由于未选择血浆Aβ42/Aβ40比作为共同主要结果的最佳拟合模型的预测因子，作者使用质谱测定法代替原BioFINDER中使用的方法验证结果是否存异。测定结果保持一致，即根据AIC的最佳拟合模型扔不包含Aβ42/Aβ40比。随后，作者使用P-tau217取代P-tau181重复上述分析，很好地重现先前的分析结果，即P-tau与NfL共同作为两种模型的最佳预测因子。综上，由于同时包含血浆P-tau181和NfL，但不包括Aβ42/Aβ40比的模型在两个队列的共同主要结局中均提供最佳拟合，因此可以在预后验证阶段得到推广。 

接下来，作者分别完成了队列内和跨队列的预后验证，并与基本模型（年龄，性别，教育程度和基线MMSE分数）和脑脊液模型（CSF Aβ42/Aβ40比，P-tau181和NfL）进行比较。举例而言，在以4年MMSE得分为结局的BioFINDER预后验证样本中，最佳血浆模型相对于基本模型而言改善了交叉验证的样本外预测，而与脑脊液模型相比无明显差异；值得注意的是，在以4年AD转化率为结局的BioFINDER预后验证样本中，最佳血浆模型同时显著优于基本模型和脑脊液模型。最后，作者在predictprogression.com网站上提供与当前数据集一起使用的说明性在线工具，用户可以输入有关年龄，性别，基线认知（MMSE和CDR-SB）以及脑脊液或血浆的Aβ42/Aβ40比，P-tau181和NfL的生物标志物数据进行个性化预测。 

总的来说，这项研究探讨了MCI患者血浆AD生物标志物（Aβ42/Aβ40比，P-tau181和NfL）的预后价值，且P-tau181联合NfL可以作为MMSE评分下降和4年内临床进展为AD痴呆整的主要预测因子。同时，作者基于这项研究结果提供一种结合血浆生物标志物模型的MCI个体化预后的公开在线工具，这也是迈向认知疾病相关精准医疗的关键一步。