吴小华教授、夏玲芳教授：实至名归——卡瑞利珠单抗联合法米替尼获“突破性疗法”认定

来源：中国抗癌协会妇科肿瘤专委会

宫颈癌是女性第4大常见恶性肿瘤，发病率均位居妇科恶性肿瘤首位，严重危害女性身心健康。部分宫颈癌患者在初诊时已进展至局部晚期，宫颈癌治疗后的复发转移也是临床治疗的棘手难题。近年来，随着免疫治疗、抗血管生成靶向治疗在肿瘤治疗领域的不断进展，在宫颈癌治疗领域也取得了振奋人心的突破。

复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队开展的一项Ⅱ期临床研究先后荣登2020美国妇科肿瘤学会（SGO）年会和2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，该研究彰显了卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼二线治疗复发转移性宫颈癌的优越疗效及安全性。基于此研究，2020年11月23日，卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案被国家药品监督管理局药品审查中心（CDE）拟授予突破性疗法资格，用于治疗经过一线及以上治疗失败的复发转移性宫颈癌。本报特别采访吴小华教授、复旦大学附属肿瘤医院夏玲芳教授，解读研究内容，梳理诊疗思路，阐明临床意义，分享实践经验。

卡瑞利珠单抗再创宫颈癌治疗新突破

中国妇瘤免疫学院领妇瘤免疫新征程

吴小华 教授

医学博士，教授，博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任

妇科肿瘤多学科综合治疗组首席专家

上海市优秀学科带头人

上海市医学领军人才

现任中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中华医学会妇科肿瘤专业委员会常委

上海市抗癌协会妇科肿瘤专业委员会主任委员

曾任国际妇癌学会（IGCS）教育委员会委员、亚太地区理事候选人

美国妇科肿瘤学会（SGO）国际委员会委员

美国西北大学Fernberg 医学院妇产科系兼职教授

目前还担任International Journal of Gynecological Cancer, Cancer Medicine, Journal of Gynecological Oncology、中华妇产科杂志、中华解剖与临床杂志等杂志编委，美国NCCN宫颈癌和内膜癌资源分层诊疗（NCCN Framework）临床指南审阅专家

吴小华教授访谈视频

Q1

近日，卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案被国家药品监督管理局药品审查中心（CDE）拟授予突破性疗法资格，用于治疗经过一线及以上治疗失败的复发转移性宫颈癌。您认为这一联合治疗方案获得突破性疗法资格的原因有哪些？对宫颈癌治疗有哪些意义和价值？

吴小华教授：妇科肿瘤的治疗以手术及放疗为主，化疗为辅，现有的化疗方案在复发转移性宫颈癌、子宫内膜癌及铂耐药复发性卵巢癌（PROC）中疗效欠佳。经一线及以上治疗失败的复发转移性宫颈癌缺乏标准的治疗方案，指南推荐的化疗药物有效率不足15%，中位无进展生存（PFS）约3个月，中位总生存（OS）仅7个月。

一线治疗失败的复发转移性宫颈癌患者长期以来面临无药可医的困境，为寻求更多治疗方案改善这类患者的疗效，我们探索了卡瑞利珠单抗联合法米替尼在一线治疗失败的复发转移性宫颈癌患者中的疗效，结果显示这一联合方案的客观缓解率（ORR）高达61.1%，中位PFS为12.3个月，显著优于现有的其他治疗方案，一举突破复发转移性宫颈癌的治疗瓶颈，并被（CDE）拟授予突破性疗法资格，可谓实至名归。同时，我们也期待卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案能够加快上市进程，使更多宫颈癌患者早日从中获益。

同时，随着免疫联合治疗在妇科肿瘤治疗领域探索的不断深入，多种免疫联合模式均取得了一定的进展，其中由我国民族药企自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）法米替尼、阿帕替尼脱颖而出，屡创佳绩，彰显了中国专家的智慧与中国原研药物的实力。相信在未来中国专家携手中国原研药物继续开拓前行，能够进一步推动中国妇瘤诊疗事业蓬勃发展，惠及更多妇瘤患者。

Q2

随着免疫治疗在肿瘤领域的不断进展，您认为应该如何更好地推进我国妇科肿瘤领域免疫治疗的应用？

吴小华教授：我国首部全面反映妇科肿瘤免疫治疗现状的报告——《中国妇科肿瘤免疫治疗应用现状与认知白皮书》于2020年8月8日正式发布，报告显示我国有43.6%的医生在妇瘤领域使用过免疫治疗，但同时79.9%的医生对如何处理免疫治疗相关不良反应无从下手。

为加强妇科肿瘤医生对于免疫治疗的正确认识和合理应用，中国抗癌协会妇科肿瘤专委会牵头组建了中国妇科肿瘤免疫学院，旨在为中国妇科肿瘤医生提供一个良好的线上线下多模式学习交流的平台；同时，通过继续教育和培训，推进新治疗模式和不良反应管理策略的普及；此外，中国妇科肿瘤免疫学院还将举办不同类型的学术活动，包括免疫学院口袋书、免疫治疗大讲堂、多学科交流讨论的圆桌会议等，建立免疫应用规范，提高我国妇科肿瘤医生开展免疫治疗的能力，造福更多妇科肿瘤患者。

卡瑞利珠单抗联合法米替尼屡获佳绩

锋芒毕露突破晚期宫颈癌治疗困境

夏玲芳 教授

肿瘤学博士

复旦大学附属肿瘤医院妇科

擅长卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、妇科恶性黑色素瘤的手术及综合治疗

在国内外期刊发表相关论文数篇

主持及参与多项国自然课题

夏玲芳教授访谈视频

Q1

卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼二线治疗妇科肿瘤的多中心Ⅱ期临床研究先后荣登2020美国妇科肿瘤学会（SGO）年会和2020欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，在权威学术舞台发出中国好声音。请您介绍一下该研究的方案设计。

夏玲芳教授：虽然宫颈癌的筛查与疫苗接种正在逐步普及，但包括我国在内的发展中国家，宫颈癌的发病率和死亡率仍居高不下，宫颈癌尤其是晚期复发转移性宫颈癌的治疗任重道远。

目前晚期复发转移性宫颈癌缺乏有效的治疗手段，部分患者经一线治疗后病情很快会发生进展，成为临床棘手难题。2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准免疫治疗单药用于复发转移性宫颈癌的治疗，但ORR仅4.3%，疗效尚不如人意。

为进一步探索妇科肿瘤的有效治疗手段，我们创新性地使用我国民族药企自主研发的PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗联合TKI药物法米替尼，开展了这项开放、多中心、单臂Ⅱ期临床研究，研究结果彰显了这一联合治疗模式在妇科肿瘤治疗中的显著疗效，十分鼓舞人心。研究先后成功入选2020 SGO年会与2020 ESMO年会，在国际权威学术舞台展示了中国学者和中国原研药物的风采。此外，本项研究还入组了泌尿系统肿瘤的病例，研究结果令人期待。

Q2

基于此研究，近日卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案被CDE拟授予突破性疗法资格，用于治疗经过一线及以上治疗失败的复发转移性宫颈癌。请您就具体的研究数据，谈谈卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗复发转移宫颈癌的疗效和安全性。

夏玲芳教授：本项Ⅱ期临床研究中，宫颈癌队列共计入组33例经组织学证实为宫颈鳞状细胞癌、且至少接受过一线系统化疗后疾病进展的患者，接受每3周一次200 mg卡瑞利珠单抗联合每日一次20 mg法米替尼治疗。截至2020年7月6日，18例宫颈癌患者完成疗效评估，ORR为61.1%，疾病控制率（DCR）为83.3%，中位PFS达12.3个月，中位OS尚未达到，疗效显著优于FDA批准的免疫治疗方案，为复发转移性宫颈癌患者带来了治疗的曙光。

在安全性方面，这一联合治疗模式安全可控，与单药治疗相比，毛细血管增生症（RCCEP）的发生率低于10%，且未观察到3级及以上的RCCEP发生。

Q3

此研究中宫颈癌队列ORR达61.1%，结果振奋人心，卡瑞利珠单抗联合法米替尼方案为宫颈癌患者带来新希望。能否请您分享一下在临床实践中卡瑞利珠单抗联合法米替尼治疗宫颈癌患者的临床经验？

夏玲芳教授：在本项研究开展的过程中，一位复发转移性宫颈癌患者令我印象深刻。该患者因接受放疗导致了严重的放射性肠炎，便血频繁，因而未能入组本研究。但患者为了参与本项研究，隐瞒肠道出血的病情，但是我们严格核实了患者的病史，坚决拒绝了她的入组请求，一个月后该患者因严重的肠道出血死亡。

本研究使用的法米替尼为抗血管生成药物，可能会增加肠道穿孔、出血的风险，这是我们始终拒绝该患者入组的根本原因。作为临床医生而言，为每一名患者谋福利是我们的使命，但在开展临床研究时，我们应坚持原则，恪守规矩，严格筛选合适的患者进行入组，保证临床研究科学、严谨的开展，更好地呵护患者健康，延长患者生存。

同时，本研究中我们观察到约1/3的患者出现免疫性的甲状腺炎，表现为典型的甲状腺功能亢进症状，但随着研究的进展，一个月左右甲亢的症状即逐渐消失，转变为甲状腺功能减退，及时给予左甲状腺素钠治疗即可。此外，研究者应与患者保持良好的沟通，重视院外管理，加强宫颈癌患者及家属的健康教育，重视阴道出血等症状，及时早期识别与干预。

最后，希望我国妇瘤专家学者继续携手并进，不断探索宫颈癌治疗的新药物、新手段、新策略，为患者带来更多福音！