靶向金属酶的金属结合药效基团研究进展2

来源：药学进展

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靶向金属酶的金属结合药效基团研究进展

李根，宁香丽，李国菠 * 

（四川大学华西药学院药物化学系，四川 成都 610041）

[摘要] 金属酶广泛存在于各种生物体，与人类疾病发生发展密切相关，是一大类重要的药物作用靶标。尽管已有若干靶向金属酶抑制剂批准用于临床，但大多数金属酶还缺乏特异性药物分子或尚未开发，靶向金属酶的创新药物研究仍然是目前重要研究领域之一。鉴于金属酶活性位点含金属离子的特殊性，金属酶抑制剂通常包含与活性位点金属离子形成配位的金属结合药效基团（MBP）。通过对挖掘的 MBP 数据进行归类总结，列举部分经典与少见的 MBP 类型，并分析异羟肟酸类、巯基类、咪唑类、儿茶酚类和吡啶类MBP 对金属酶的选择性和杂泛性，期望能为靶向金属酶的创新药物研究提供线索和借鉴。

金属酶是指活性位点含有一个或多个功能必需的金属离子的酶，自然界中约 1/3 的酶可被归类为金属酶。金属酶广泛存在于人体，在包括信号转导、表观遗传调节、免疫调节、蛋白质分子合成降解等几乎所有生命过程中都发挥着重要作用，其过量表达或活性异常往往会引起人类疾病的发生发展。也有部分金属酶存在于病毒、细菌等病原微生物中，是引发感染性疾病的关键因素。随着人们对金属酶在疾病中角色的认识不断加深，金属酶被作为一大类有潜力的药物作用靶标，成为了创新药物研发的重要领域之一。截至目前，已有超过 60 种靶向金属酶的小分子抑制剂获得美国 FDA 的批准，用于肿瘤、心血管、皮肤炎症、哮喘、病毒感染等疾病的治疗。目前还有大量针对新验证金属酶靶标的抑制剂正处于临床前和临床开发阶段。尽管靶向金属酶药物研发取得了一定研究进展，但目前成功开发的金属酶靶标与实际具有药理活性的金属酶靶标的数量仍相差甚远，这不仅说明了靶向金属酶的药物研发还有巨大空间，也反映了特异性靶向金属酶的药物研究难度较大，还可能存在一定的知识缺口。 

由于金属酶的含金属离子活性位点的特殊性，金属酶小分子抑制剂通常会涉及与活性位点金属离子的作用，例如，与金属离子配位结合，剥离金属离子，置换金属离子或破坏金属离子结合位点等。现有大多数靶向金属酶的药物分子都包含与活性位点金属离子形成配位结合的化学骨架或片段，本文将其称为金属结合药效基团（metalbinding pharmacophore，MBP）。例如，1981 年美国 FDA 批准上市的卡托普利（1），通过其巯基作为 MBP，与血管紧张素转化酶（ACE）活性位点 Zn（Ⅱ）形成配位结合，抑制其催化活性（见图 1a）。又如，抗皮疹含硼原子药物 crisaborole于 2016 年 12 月被美国 FDA 批准上市，该药物是一个新型的非甾类磷酸二酯酶 4（PDE-4）抑制剂，其环硼酸酯为关键 MBP，其类似物为 AN2898（2），其 与 PDE-4 的 作 用 模 式（PDB ID：3O0J）（ 见图 1b）。一方面环硼酸酯会与 PDE-4 活性位点 Zn（Ⅱ）和 Mg（Ⅱ）配位结合，另一方面其硼原子也会受到 Zn（Ⅱ）激化的具有亲核能力的水分子进攻，从而使硼原子由 sp2 杂化转变为 sp3 杂化（见图 1b）。由此可见，MBP 对金属酶抑制剂的结合起着十分关键的作用。

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