【科学普及】卵巢癌治疗取得新突破，PARP抑制剂何以立功？

来源：细胞世界

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卵巢癌颇为凶险，而且对于卵巢癌患者来说，往往是肿瘤从卵巢转移到腹膜腔后表现出明显的症状，这致使70%的患者在诊断时已表现为晚期。采用FIGO2009分期标准，可将手术病理分为I-IV期。随着手术技术的提高，以及新的化疗药物及化疗方案的出现，治疗的卵巢癌的5年存活率已有较大幅度提高，目前Ⅰ期可达 90%以上，Ⅱ期在70%～80%，Ⅲ、Ⅳ期则一般在30%～40%。自然，我们总是期盼这些数字能够不断升高。

近年来，科学家发现多聚（ADP‐核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的开发能够为卵巢癌患者提供巨大的临床益处，是治疗由同源重组（HR）DNA修复通路缺陷引起的卵巢癌的一种很有前景的治疗方法。目前为止，已有三种PARP抑制剂药物（Olaparib, Rucaparib和Niraparib）被批准用于卵巢癌的治疗。该药物能够使部分高级别卵巢癌患者的无进展生存期提高到三倍，有望使这部分受益人群的卵巢癌成为慢性病。PARP抑制剂何以能够带来如此效用？

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 PARP抑制剂的“合成致死性”

部分卵巢癌的DNA修复途径会出现异常，包括双链DNA损伤（SSB）和单链DNA损伤（DSB）。单独的SSB或DSB都不会导致肿瘤细胞的死亡，只有当两种DNA修复同时出现异常，才会杀伤肿瘤细胞。PARP抑制剂通过一种“合成致死”的机制促进BRCA异常的肿瘤细胞死亡，即在同源重组缺陷的病人中，例如BRCA1或BRCA2突变或缺失等异常情况下，加入PARP抑制剂阻碍了DNA损伤修复的两条途径，从而杀死肿瘤细胞。（图1）。

图 1. 肿瘤细胞的合成致死作用

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 PARP抑制剂的应用

Olaparib是第一个应用于临床的PARP抑制剂。在一项I期试验中，科学家发现Olaparib的抗肿瘤活性似乎与铂敏感有关，因为在铂敏感的BRCA 1/2突变患者中客观缓解率（ORR）最高。在II期研究中，无论BRCA1/2突变状态如何，Olaparib单药治疗对复发性高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)具有重要的抗肿瘤作用。2018年12月19日，FDA批准Olaparib单药疗法用于一线维持治疗BRCA突变晚期卵巢癌，并于2020年5月8日扩大了Olaparib的使用，包括其与贝伐单抗联合用于一线维持治疗同源重组缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌。Olaparib治疗的不良反应(AEs)包括恶心，疲劳，呕吐和贫血，通常发生在治疗时的第4-8周。

对265名铂敏感复发性卵巢癌患者中进行研究，患者随机选择Olaparib胶囊或安慰剂维持治疗。与安慰剂相比，Olaparib维持治疗的无进展生存(PFS)有显著改善。在136名BRCA突变患者的研究中，Olaparib维持组和安慰剂组的PFS分别为11.2个月和4.3个月，对比明显。对98名有18个DNA修复基因畸变的患者进行Olaparib治疗，相比于其他16个基因,BRCA1/2突变患者有最好的药物反应和最长的无进展生存期。Olaparib组相比于对照组，客观有效率分别为22%、4%。在一项无同源重组修复（HRR）突变的安慰剂对照II期试验(NCT0197221)中，71名患者接受Olaparib联合Abiraterone 治疗，71名患者接受Abiraterone 和安慰剂治疗，Olaparib和Abiraterone 治疗的PFS为13.8个月，而单独使用Abiraterone 治疗的PFS为8.2个月（表1）。

表 1 PARP抑制剂对铂敏感卵巢癌的随机试验疗效

随着临床使用的PARP抑制剂的数量越来越多，并且潜在的候选患者通常接受多向化疗，对PARP抑制剂的耐药性就成为了普遍需要解决的一大难题。对PARP抑制耐药最常见的机制是通过二次突变恢复BRCA1或BRCA2蛋白的功能，从而对PARP抑制剂不敏感。

结语

目前，卵巢癌的治疗已经发展出手术、化疗及靶向治疗的方法。一些生物标志物被发现可作为新的治疗靶点，与PARP抑制剂联合作用，从而提高肿瘤抑制的疗效。这些联合治疗对不同类型的卵巢癌患者来说，或可让她们大大获益。

作者简介

陈琳 西北工业大学医学研究院

1980-2020