Nature：重大进展！发现促进上皮-间质转化、转移和耐药的肿瘤驱动因子学术资讯

来源：生物谷

癌症转移是指肿瘤细胞向远处器官扩散，是癌症患者死亡的主要原因。癌细胞要发生转移，必须离开原发性肿瘤，进入血液循环，在远处器官“扎根”，形成远处转移。有人提出，上皮-间质转化（epithelial to mesenchymal transition, EMT）是上皮细胞与它们的邻近细胞分离并获得间质细胞迁移特性的过程，对启动使得癌细胞离开原发性肿瘤的转移级联反应非常重要。然而，基因突变在促进EMT方面的作用尚不清楚。
FAT1是人类多种癌症中最常发生突变的驱动基因之一。该基因的功能丧失突变表明，FAT1具有抑癌作用，能够阻止癌症的产生。然而，尽管FAT1的突变频率很高，但是人们对它在癌症中的作用知之甚少。
在一项新的研究中，由比利时布鲁塞尔自由大学干细胞与癌症实验室主任Cedric Blanpain教授领导的研究人员首次证实，FAT1的缺失会促进皮肤鳞状细胞癌（人类第二大常见癌症）、肺癌（最致命的癌症）和头颈部肿瘤中的EMT、浸润特征和转移。相关研究结果于2020年12月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis”。

论文第一作者、比利时布鲁塞尔自由大学的Ievgenia Pastushenko及其同事们利用最先进的皮肤癌、肺癌的遗传模型以及人类皮肤癌、肺癌和头颈部肿瘤来评估FAT1在癌症中的作用。

Blanpain及其研究团队发现，FAT1的功能丧失会促进杂合EMT（hybrid EMT）表型，其特征是肿瘤细胞中上皮基因和间质基因的共同表达。他们证实，这种杂合EMT状态发生在FAT1功能丧失后，促进了转移，并与肺癌患者的不良临床结果相关。Pastushenko评论道，“我们发现FAT1基因的突变能促进杂合EMT状态，这可导致转移，并与癌症患者的不良预后相关，这是特别令人关注的。”
Blanpain团队利用不同的分子方法，破解了FAT1突变促进杂合EMT状态的机制。Blanpain 评论道，“对促进这种高度转移性肿瘤状态的机制的鉴定，使得我们能够确定FAT1突变癌症的耐药性和弱点。我们发现，Fat1突变的癌症对包括EGFR抑制剂在内的几种常用于治疗肺癌患者的药物具有高度的耐药性。最有趣的是，我们发现FAT1突变癌症对包括Src抑制剂在内的其他药物特别敏感，这些药物目前被用于治疗血癌患者。这些发现将对FAT1突变癌症患者的个性化治疗产生非常重要和直接的影响。”
参考资料：
1.Ievgenia Pastushenko et al. Fat1 deletion promotes hybrid EMT state, tumour stemness and metastasis. Nature, 2020, doi:10.1038/s41586-020-03046-1.
2.Cancer: Tumor driver promoting EMT, metastasis and resistance to therapy
https://medicalxpress.com/news/2020-12-cancer-tumor-driver-emt-metastasis.html

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