​Nat Comm：科学家发现泛素连接酶影响免疫微环境调控卵巢癌发生发展的新机制

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卵巢癌是世界上最致命的妇科恶性肿瘤之一。由于当前缺乏有效的筛查手段且早期无特异症状，70%以上的患者在确诊时都已是晚期，且超过七成的患者经一线化疗后复发。此外，免疫检查点抑制剂（如PD-1单抗）治疗卵巢癌的疗效并不理想，联合一线化疗仍不能改善患者的PFS（无进展生存时间）。卵巢癌高度免疫抑制性的肿瘤微环境及肿瘤球体（spheroid）的形成是造成卵巢癌治疗药效不佳的主要壁垒。

UBR5是一种含有HECT结构域的E3泛素连接酶，对哺乳动物的胚胎发育至关重要。小鼠Ubr5纯合缺失会导致早期胚胎致死，人类UBR5基因高度保守，对胚胎干细胞的生长起重要作用。有趣的是，在多种癌症类型，尤其是乳腺癌和卵巢癌中，UBR5基因经常高度扩增和过表达。已有研究表明，较高的UBR5 表达水平与卵巢癌患者生存及预后不良密切相关，并能增强卵巢癌细胞系的顺铂耐药性。然而UBR5与卵巢癌发生发展的关系及其分子机制仍然未知。

近日，Nature Communications在线发表了康奈尔大学马小京教授团队的成果：Tumor derived UBR5 promotes ovarian cancer growth and metastasis through inducing immunosuppressive macrophages（第一作者：宋梅）。研究表明了泛素连接酶UBR5可通过影响免疫抑制细胞和增加β-catenin表达等促进卵巢肿瘤的发生和进展。

作者首先比较了Ubr5基因敲除（Ubr5-/-）和正常的小鼠上皮卵巢癌细胞在原位移植模型和腹腔转移瘤模型中的生长情况，发现Ubr5-/-肿瘤生长显著减慢，小鼠生存率大幅提高。通过分析肿瘤中浸润的免疫细胞亚群，作者观察到Ubr5缺失的上皮卵巢癌募集肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的能力明显降低，而将正常荷瘤小鼠来源的TAM移植到Ubr5缺失型肿瘤荷瘤小鼠中能极大地促进后者的肿瘤生长，缩短其存活时间。TAM是卵巢癌肿瘤微环境中最主要的免疫细胞群，包括具有免疫抑制能力的M2型巨噬细胞，能促进癌症生长、侵袭、血管生成及免疫逃逸。值得关注的是，缺失Ubr5的上皮卵巢肿瘤不仅对TAM的募集能力下降，同时诱导M2巨噬细胞的能力也被抑制。

此外作者还发现，Ubr5-/-上皮卵巢癌细胞形成肿瘤球体的能力大幅降低，并伴随细胞黏附蛋白β-catenin的减少。Ubr5缺失导致抑癌蛋白P53的表达量增加，而减少P53的水平不仅能恢复β-catenin的表达，同时能促进Ubr5缺失型上皮卵巢癌细胞形成肿瘤球体。

通过对两种肿瘤进行RNA-seq分析，研究者发现参与巨噬细胞募集/分化的基因（如Ccl2，Vegf ，IL6，Csf-1，Cxcl1）在Ubr5缺失型肿瘤微环境中明显下调。将CCL2,CSF-1和β-catenin的表达补回到缺失Ubr5的上皮卵巢肿瘤中，能增强TAM的招募和肿瘤球体的形成，进而有效促进肿瘤的体内生长。

基于以上分子细胞机制，作者在动物模型中探索了靶向UBR5治疗卵巢癌的应用价值。抑制肿瘤来源的UBR5可以减少化疗耐药性，并与多种免疫疗法（如免疫检查点抑制剂或CAR-T）产生协同作用，显著提高卵巢癌标准疗法的治疗效果。

这项工作细致阐明了肿瘤来源的UBR5在促肿瘤形成与影响免疫微环境中的双重作用：UBR5一方面通过p53-β-catenin通路调节卵巢癌肿瘤球体形成，另一方面通过CCL2/CSF-1的旁分泌途径募集TAM，增强免疫抑制。作者的研究揭示了肿瘤细胞来源的UBR5在卵巢癌发生发展中至关重要的作用。靶向UBR5不仅显著抑制肿瘤生长，而且消除了卵巢癌抵抗常规化疗与免疫治疗的能力，显著提高卵巢癌标准疗法的治疗效果，是治疗卵巢癌的潜在有效靶点。针对UBR5研发的特异性抑制剂相信能给抗药性恶性卵巢癌患者带来希望。