以代谢可塑性和弹性动力学为目标的癌症治疗

来源：医世象

癌细胞不断地重组其新陈代谢，以满足其快速生长和生存的需要，同时受到环境线索的变化。因此，癌细胞的一个重要组成部分在于它的代谢适应性。对代谢变化的持续需求需要灵活性，即利用不同代谢基质的能力；还有可塑性，即以不同方式处理代谢基质的能力。

2020年12月，来自以色列魏茨曼科学研究所的Ayelet Erez教授课题组在CancerDiscovery（IF: 29.497）杂志上发表题为“Targeting Metabolic Plasticity and Flexibility Dynamics for Cancer Therapy”的综述。在这篇综述中，作者讨论了肿瘤代谢的动态变化如何影响肿瘤进展及其对癌症治疗的影响。

意义：认识到癌症动态代谢适应性作为一个实体，可以导致靶向治疗，预期降低耐药性。

癌症进展中的代谢灵活性和可塑性

随着肿瘤的生长和进展，癌细胞面临着变化的微环境，这些微环境由不同的营养物质、代谢产物和细胞类型组成。这首先是因为，随着肿瘤的增殖和生长，不同的血管化区域出现，导致氧气、有效营养物质的梯度，以及肿瘤产生的代谢产物的积累。因此，根据肿瘤类型的不同，肿瘤内会出现代谢性异质性。

在这方面，研究表明，在相同的人类肺癌病变中，肿瘤低灌注区域的癌细胞依赖葡萄糖进行能量代谢，而高灌注区域的癌细胞更喜欢其他营养物质，可能是乳酸。对癌细胞的营养可用性也受基质的影响。因此，我们观察到胰腺导管腺癌(PDAC)细胞以基质相关的胰腺星状细胞释放的丙氨酸为食。因此，靶向中性氨基酸转运蛋白SLC38A2会抑制PDAC的生长。类似的基质相关的胰腺星状细胞来源的溶血磷脂酰胆碱促进PDAC膜的合成和生长信号转导。这些和类似的发现突出表明，癌细胞可以适应，但也会触发从基质室释放某些营养物质。

图1：代谢的灵活性和可塑性决定了肿瘤的代谢适应性

线粒体在肿瘤进展中的可塑性

最近对肿瘤组织代谢酶基因表达的单细胞评估显示了高度的异质性，其中线粒体酶的表达在同一肿瘤中表现出最高的变异性。为了支持这一发现，一项开拓性的努力产生了一种新的线粒体电位传感器，一种活体线粒体健康读数，表明在人和小鼠肺癌中线粒体功能是高度异质性的，并与不同的糖酵解亚型相关。目前还不清楚这种生物能量特征是否会随着肿瘤进展而改变。

然而研究表明，在癌细胞外渗过程中，低水平表达PGC1α(线粒体功能的主调节因子)的黑色素瘤细胞被选择生存，当它们定位点于肺部时，PGC1α水平被重新建立。值得注意的是，低PGC1α人群在体外和体内的迁移增强，而高PGC1α人群在原发肿瘤和转移淋巴结中驱动增殖表型。

从机制的角度来看，线粒体功能和癌症进展之间的联系一直是难以捉摸的。2008年的一篇学术论文提供了第一个证据，证明用转移细胞系的线粒体替换线粒体可以转移其侵袭性。在这里，他们将转移性线粒体的侵袭性增强归因于氧化应激的增加。然而，ROS在转移中的作用受到了质疑，并且变得更加复杂和依赖于肿瘤的分期。另一种假设是，由特定线粒体功能障碍引起的代谢变化可能支持转移。

为了支持这一假设，作者最近发现ATP6 mtDNA突变的mtDNA异质性的逐渐增加与上皮间质转化(EMT)和迁移增加直接相关。作者认为，高水平的异质性导致的线粒体功能的丧失激活了糖酵解和糖酵解酶GAPDH和苹果酸脱氢酶1 (MDH1)之间的偶联，作者发现该酶与细胞骨架共域。虽然分子细节尚未确定，但线粒体功能障碍可能会促使新陈代谢重组，促进细胞运动和迁移。然而，应该强调的是，作者评估的线粒体功能障碍的程度限制在80%的mtDNA异质性，而细胞仍表现出线粒体依赖呼吸。因此，更强的线粒体缺陷可能会对癌细胞的生长和运动产生反效果。

宿主代谢影响不同肿瘤阶段的代谢适应模式

重要的是，宿主的代谢影响肿瘤的代谢适应潜力，这主要是由个人的遗传。在先天性癌症易感性综合征中，癌症发展的动力学是由调节合成代谢的信号通路和转录程序的组成激活引起的固有代谢重组，即RASopathies、Li Fraumani综合征和Cowden综合征。在某些综合征中，如Proteus和Beckwith Wiedemann综合征，不受控制的细胞生长表现为特定组织或整个身体的过度生长，以及肿瘤易感性。一些先天性代谢综合征涉及代谢通量的慢性变化，这些变化与在癌细胞中观察到的变化类似，包括戊糖磷酸途径(PPP)活性增强、乳酸生成、脂质和核苷酸的高合成，易导致肿瘤发生。例如，在糖原储存病1a型中，糖酵解糖-6-磷酸酶复合物的缺乏导致低血糖、乳酸酸中毒、高脂血症，并通过PPP增加分流。

癌症代谢进化的框架

在前面的章节中，作者强调了一些最受研究的代谢途径，以及它们如何促进肿瘤的启动和转移进程。然而，对这些代谢变化的决定因素了解甚少。它们是本质上存在于原始肿瘤中，还是在肿瘤进化过程中获得的？

作者提出以下两种情况来解释癌症的适应性。在第一种情况下，最初的肿瘤肿块是由表型相同的克隆组成的。根据营养和氧气的可用性，以及可能的外力，一些细胞将经历一个表型转换，为它们面对新环境做好准备。只有具有足够代谢灵活性和可塑性的细胞才能存活、渗出并促进转移。第二种情况依赖于肿瘤肿块内在的表型异质性。

在这里，作者假设在一个肿瘤肿块内，基因相同的癌细胞在其代谢表型中表现出内在的变异。

图2：两种可能促进肿瘤进化的情况

肿瘤代谢重编程有助于治疗耐药性

肿瘤代谢的可塑性和灵活性有助于抵抗大多数类型的抗癌治疗。毫无疑问，这种代谢适应性潜力的主要贡献者之一是遗传异质性。在这里，耐药是通过对特定信号通路的克隆选择来进化的，该通路促进所需的代谢重组，以满足药物施加的压力。因为大多数抗癌疗法的目标是不受控制的癌细胞增殖，代偿代谢重编程的目的是恢复癌细胞的生存和生长。这在由糖代谢的可塑性引起的化学耐药中得到了最好的例证。例如，顺铂化疗后，一些关键的糖酵解酶如HK2, PFK和PKM2，以及葡萄糖转运体如GLUT1，通过激活腺苷单磷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号诱导宫颈癌。糖酵解的这种增强导致糖酵解中间产物的高水平的分支途径，如支持核苷酸合成和氧化还原稳态的PPP。重要的是，由此产生的高乳酸分泌会产生缺氧的微环境，限制药物进入细胞。此外，通过上调葡萄糖转运体而增加的葡萄糖消耗提示细胞葡萄糖剥夺，并激活应激机制来诱导自噬和逃逸凋亡。

未来的治疗方向是针对肿瘤潜在的代谢适应性特点

针对肿瘤异质性的合理策略是基于识别和靶向驱动突变(如BRAF)或同一癌症中多个突变共享的信号通路(如mTOR)。另一种减少肿瘤异质性的方法是对肿瘤施加压力，发展一种代谢依赖，使肿瘤细胞对特定疗法敏感。另一种靶向癌症适应性潜能的策略是靶向癌症干细胞，例如，使用针对癌症干细胞特异性细胞表面标记物(如CD20和CD52)的抗体。

图3：肝硬化向ACLF的转变

毫无疑问，肿瘤的进化主要是由在变化的环境代谢压力下满足其代谢需求的压力决定的。这种对波动压力的代谢适应能力因此应该被视为肿瘤代谢的致命弱点，针对这一弱点的治疗应该包括在未来对抗癌症的武器库中。

值得注意的是，癌细胞的代谢适应性等生存机制被正常细胞劫持。提供这种代谢适应性的信号和代谢途径都是正常细胞，特别是增殖细胞在生理条件下使用的。因此，在针对癌症代谢的可塑性和灵活性特征时，平衡引起副作用和发展治疗耐药性可能是一个挑战。沿着这些思路，越来越多的文章建议将癌症管理的目标从治愈转变为慢性疾病。在这里，治疗的理念是避免对癌症细胞施加极端的压力，这些细胞可能会选择更具侵略性的克隆，而是旨在限制和控制癌症的生长。为此，人们需要不断地识别可靶向的分子变化，并定制治疗方案，以预测对耐药性和复发最有效。这可以通过成像监测癌症负担，并使用液体活检和重复测序跟踪癌症演变的精确分子特征来实现。

毫无疑问，在这些干预措施成为癌症治疗的常规做法之前，必须完成更多的临床前研究和临床试验。在最理想的情况下，联合药物将消除癌症的适应潜力，而在更现实的情况下，我们应该以尽可能限制癌症的适应能力为目标。