Cell Res ：新发现！秦成峰/伊成器首次系统分析新冠病毒的m6A修饰

来源：iNature

新近确定的SARS-CoV-2由于其迅速传播和高死亡率而导致了全球卫生紧急情况。宿主与病毒基因组RNA之间相互作用的分子机制尚不清楚。

2021年1月28日，军事医学科学院秦成峰及北京大学伊成器共同通讯在Cell Research 在线发表题为“The m6A methylome of SARS-CoV-2 in host cells”的研究论文，该研究证明了在人和猴细胞中SARS-CoV-2基因组RNA以及负义RNA中的N6-甲基腺苷（m6A）是动态修饰的。

结合的RIP-seq和miCLIP分析在基因组中以单碱基分辨率鉴定出总共8个m6A位点。进一步的功能实验表明，m6A甲基化负调控SARS-CoV-2感染。SARS-CoV-2感染还触发了宿主m6A甲基化组的整体增加，在mRNA中显示出m6A甲基化的定位和基序改变。总而言之，该研究结果确定m6A是介导病毒与宿主相互作用的动态转录组标记。

自2019年12月以来，COVID-19已在全球迅速传播并成为大流行病。截至2020年12月21日，已向世卫组织报告了75,704,857例确诊的COVID-19病例，包括1,690,061例死亡。COVID-19由SARS-CoV-2的新型冠状病毒引起。尽管正在开发疫苗和抗病毒药物来预防病毒感染和治疗该疾病，但对于病毒与宿主之间的相互作用知之甚少。

冠状病毒是被包膜的RNA病毒，广泛分布于人类，其他哺乳动物和鸟类中，引起急性和持续性感染。所有冠状病毒可分为四个属：α冠状病毒，β冠状病毒，γ冠状病毒和δ冠状病毒。SARS-CoV-2的单链正义基因组RNA长度约为30kb。SARS-CoV-2进入后，病毒基因组被释放并翻译成病毒复制酶多蛋白，然后由宿主病毒蛋白酶处理。全长负义模板是从正向基因组RNA合成的，并用作后代病毒RNA合成的模板。冠状病毒RNA通过阻止5'-3'外切核糖核酸酶的降解并逃避宿主RNA传感器的识别或抵抗干扰素（IFN）介导的抗病毒反应。但是，是否有任何内部修饰存在于SARS-CoV-2的病毒基因组中仍然未知。

迄今为止，已鉴定出100多种转录后RNA修饰类型。它们主要存在于丰富的核糖体RNA（rRNA）和转移RNA（tRNA）中，而在信使RNA（mRNA）中存在许多修饰。N6-甲基腺苷（m6A）由Desrosiers等人于1974年首次发现，是哺乳动物细胞中对mRNA和lncRNA的最丰富的内部修饰。通常在mRNA共有基序DRm6ACH中发现m6A（其中D代表A，G或U；R代表G或A；H代表A，C或U）。m6A被甲基转移酶复合物催化，该复合物至少包含核心催化异二聚体（METTL3和METTL14），剪接因子（WTAP）和其他辅因子。到目前为止文献报道了m6A在调节RNA代谢各个方面的关键作用，包括RNA定位，剪接，稳定性和翻译。

长期以来，在病毒的RNA转录本中也已经鉴定出m6A，包括劳斯肉瘤病毒，流感病毒等，但其在病毒生命周期调控中的作用仍不清楚。最近的研究表明，HIV和ZIKV病毒RNA中的m6A修饰可以调节病毒基因表达并影响病毒复制。然而，关于m6A在冠状病毒中的分布，功能和调控机制知之甚少，包括新识别的SARS-CoV-2。

在这项研究中，分析了人和猴细胞中SARS-CoV-2的m6A甲基化组，并证明m6A广泛分布在正义和负义SARS-CoV-2 RNA中。 病毒感染触发了关键修饰酶从细胞核到细胞质的迁移，m6A甲基转移酶METTL3 / 14和去甲基化酶ALKBH5分别负调控/正调控SARS-CoV-2复制。SARS-CoV-2复制对m6A阅读器YTHDF2也很敏感。该研究还发现，SARS-CoV-2感染会改变宿主m6A甲基化组，这表明m6A参与了宿主与病毒的相互作用。总之，该研究结果报告了SARS-CoV-2感染期间的宿主和病毒m6A甲基化组，突出了m6A在SARS-CoV-2传播和发病机理中的潜在作用。