【学术】 危在旦夕！慢性肾炎合并妊娠并发重度子痫前期

来源：中华医学会围产医学分会

妊娠期肾脏生理变化

那么首先要来了解一下妊娠期肾脏生理变化：

为了适应胎儿发育和孕妇健康的需要，妊娠期肾脏会发生一系列生理性变化：肾脏体积会增大，肾小球和肾小管功能发生变化，肾血流量和肾小球滤过率(GFR)显著增加，至妊娠中期达到高峰(增加50％以上)，使体内的代谢产物排出增加，血清肌酐(SCr)、尿素氮和尿酸的水平会略低于非妊娠期。妊娠期女性的sCr水平，即使还在正常范围内，可能已经出现了肾脏损害。

慢性肾脏病（CKD)患者妊娠后

该如何管理呢？

为使CKD孕妇获得一个满意的结局，需要多学科共同管理，包括妊娠前管理（妊娠时机）、妊娠期管理、分娩期管理和产后管理，并强调CKD原发疾病和高血压的控制及相关并发症的处理。

一

推荐CKD女性患者在尝试受孕前3—6个月采用妊娠期安全的免疫抑制剂获得疾病的缓解，使尿蛋白定量<1g/24h，疾病缓解前需要严格避孕，对于育龄期女性，尽量避免使用对生育能力有影响的药物。

（1）避孕：避孕措施只推荐含孕激素的制剂，包括只含孕酮的片剂、肌内注射剂和宫内节育装置。而含雌激素的制剂有增加血栓发生和加重高血压的风险，因此伴高血压、血管疾病、大量蛋白尿或吸烟的女性都应避免使用，尤其是患有血管疾病者禁用。工具避孕不可靠，不推荐作为唯一的避孕方法。

(2)生育能力：原发疾病和治疗药物都影响患者的生育能力。肾功能损害加重，体内激素水平异常，不孕率增加；药物不良反应、疲劳、抑郁症和使用免疫抑制剂都可导致性功能障碍，生育能力下降。环磷酰胺可直接造成卵巢损伤，口服给药较静脉给药对闭经的影响更持久，因此建议静脉给药，并谨慎选择使用剂量和疗程。育龄期女性尽量避免使用环磷酰胺，可选择其他合适的药物如吗替麦考酚酯、钙调蛋白抑制剂、硫唑嘌呤和利妥昔单抗治疗LN、肾病综合征和血管炎等免疫性肾小球疾病。辅助生殖技术有增加CKD女性妊娠的可能性，但目前尚无研究来指导临床实践。

(3)疾病优化管理：任何活动性肾脏疾病都有可能导致不良妊娠结局，推荐至少在尝试受孕前3～6个月采用妊娠期安全的免疫抑制剂以获得疾病缓解。对无需使用免疫抑制剂的患者，肾素血管紧张素系统(RAS)抑制剂是主要的减少蛋白尿的药物，推荐RAS抑制剂使用直至尝试受孕。

二

CKD患者的妊娠期管理包括血压管理、药物管理、实验室检查、胎儿监测及分娩期注意事项(表1)，肾脏科医师应重点关注妊娠期药物管理，尤其是免疫抑制剂的使用和血压的控制。

(一)娠期安全使用的免疫抑制剂包括糖皮质激素、羟氯喹、硫唑嘌呤和钙调蛋白抑制剂，利妥昔单抗仅作为妊娠早期治疗的最后手段，仅在可能利益大于对胎儿潜在的危险时使用。环磷酰胺、吗替麦考酚酯、来氟米特和甲氨蝶呤有致畸作用，妊娠期禁忌使用，应至少在受孕前3～6个月停用。

1、糖皮质激素：妊娠期应根据肾脏病情况，尽可能减少糖皮质激素的剂量，推荐同非妊娠患者，在疾病严重活动时，也可以使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗。糖皮质激素可以选择泼尼松或泼尼松龙，不建议使用含氟的激素，只有在妊娠晚期促胎肺成熟时才使用含氟的糖皮质激素如地塞米松或倍他米松。仅约母体剂量10％的泼尼松可通过胎盘进入胎儿体内，因此泼尼松总体对胎儿是安全的，但大剂量泼尼松可能与胎膜早破相关。糖皮质激素其他的副作用与非妊娠患者相似，包括妊娠期糖尿病、体重增加、高血压、骨质疏松、白内障、感染和情绪变化的风险增加。

2、羟氯喹：羟氯喹无致畸作用。妊娠期应继续或开始使用以维持肾脏疾病缓解或控制肾外狼疮活动，停用羟氯喹会导致妊娠期狼疮复发的风险增加。

3、硫唑嘌呤：硫唑嘌呤是妊娠期常用的维持疾病缓解药物。动物实验报道硫唑嘌呤有致畸作用，但因人类胎儿肝脏缺乏将硫唑嘌呤代谢为活化产物6-巯基嘌呤的次黄嘌呤核苷酸焦磷酸化酶，因此不会导致胎儿畸形。肾移植受者在妊娠期间给予硫唑嘌呤治疗后，新生儿先天畸形率与一般人群无差异，也说明硫唑嘌呤无致畸作用。

4、钙调蛋白抑制剂：胚胎移植受者的研究显示钙调蛋白抑制剂(如环孢素或他克莫司)不增加致畸风险，妊娠期可以安全使用。妊娠期由于环孢素和他克莫司分布容积的变化及肝脏代谢增加，自妊娠中期开始，药物剂量需逐渐增加至妊娠前的20％～25％。同时为减少药物的副作用，注意个体差异，使用有效的最低剂量；为降低潜在的药物毒性，需谨慎滴定药物浓度，维持药物浓度在低治疗窗，且需在产后快速减量至妊娠前剂量。

(二) 降压治疗

妊娠期目标血压130～140/80～90mmHg，注意血压平稳下降，降压幅度不能太大，以平均动脉压(MAP)的10％～25％为宜，争取24～48h达到稳定，避免过度降压导致胎盘灌注不足而影响胎儿生长发育]。妊娠期安全的降压药物包括甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平。研究显示甲基多巴较拉贝洛尔降压治疗组围产儿和孕妇不良结局发生更少，包括SGA、早产、严重高血压、PE、婴儿呼吸窘迫综合征、脓毒症和癫痫等，提示甲基多巴较拉贝洛尔对高血压孕妇更有益。其他β受体阻滞剂(如美托洛尔)和钙通道阻滞剂(如尼莫地平和尼卡地平)仅在孕妇不能耐受上述推荐更安全的降压药时替代使用。利尿剂可导致血液浓缩、有效循环血量减少和高凝倾向，因此仅当孕妇出现全身水肿、肺水肿、脑水肿、肾功能不全、急性心功能衰竭等情况时，才酌情使用呋塞米等快速利尿剂。螺内酯可通过胎盘，对胎儿产生抗雄性激素作用，妊娠期应避免应用。RAS抑制剂可导致心脏和肾脏缺陷(包括房间隔缺损、室间隔缺损、肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭和肾发育不全)及羊水过少的相关并发症(肢体挛缩、肺发育不全和颅面骨畸形)，因此妊娠期绝对禁止使用。

(三) 其他CKD患者常用药物

中晚期CKD孕妇可能面临包括贫血、酸中毒、高磷血症和骨病、血栓等并发症。CKD孕妇可发生严重贫血，影响胎盘和胎儿的生长。建议维持CKD孕妇血红蛋白100g/L，口服铁剂纠正贫血是安全的，通常剂量需要增加。妊娠期可以用碳酸钙补充钙剂。伴有大量蛋白尿和血清白蛋白<20g/L的患者应该在整个妊娠期间预防血栓，非严重肾病综合征伴其他血栓高危风险因素如肥胖、制动、高龄、PE或血管炎也应考虑抗凝，可选择皮下注射低分子肝素抗凝至预期分娩时停用。因产后血栓风险尤其高，应尽可能继续抗凝至少持续至产后6周。

(四) 饮食管理

所有阶段的CKD及肾移植孕妇妊娠早期能量摄人为35 kcal．Kg-1·d-1(1 kcal=4．184 kJ)，孕中晚期在原基础上增加300 kcaL/d。CKD 1～3期、4～5期和透析孕妇蛋白质摄人分别为0.8、0.6和1.2～1.3 g.Kg-1·d-1，并在此基础上每天再增加10g蛋白质，可以根据理想体重每天补充酮酸0.63g/8-10kg，这有利于减少SGA的出生。

三

妊娠期需要肾脏科或风湿免疫科和产科医师合作，密切随访，以发现疾病活动及产科并发症(表1)。肾脏科至少4～6周随访1次，根据肾脏病的严重程度和进展，可以增加监测频率。详见表（1）

四

1

CKD患者妊娠32周前，孕妇或胎儿病情出现严重恶化；妊娠32周后，孕妇或胎儿情况出现不太严重的恶化均应终止妊娠。此外，出现典型的PE或HELLP综合征，孕妇情况逐渐恶化，包括严重且不能控制的高血压，肾病综合征伴迅速增加的蛋白尿和(或)SCr迅速增加；胎儿情况逐渐恶化，包括任何孕周的胎心率异常，≥32周超声多普勒检查脐动脉舒张期血流缺失，孕晚期超过两周胎儿没有生长。上述情况均应常规应用足疗程的地塞米松促胎肺成熟后终止妊娠。分娩发动前或分娩过程中胎儿出现异常情况，或引产过程中出现不利情况或引产失败均应以剖宫产结束分娩。

2

如病情稳定，无产科剖宫产指征，可考虑经阴道试产；如果病情加重，估计短时间不能阴道分娩时，可适当放宽剖宫产的指征。

五

CKD患者的产后管理包括监测肾脏疾病活动情况，监测血压、尿检和肾功能等；对服用钙调蛋白抑制剂的患者，注意监测药物浓度；血栓高危患者，必要时继续预防血栓至产后6周；鼓励患者母乳喂养；给予情感支持，以防产后抑郁症。鼓励CKD患者使用最小剂量的妊娠期安全使用的药物，进行母乳喂养。仅很少剂量的泼尼松、硫唑嘌呤和他克莫司可分泌至母乳中，环孢素几乎在母乳中检测不到，因此这些药物哺乳期可继续使用。由于产后母体生理的变化，钙调蛋白抑制剂的药物浓度会升高，要尽早重新评估并调整剂量，避免对母体和可能对婴儿造成肾毒性。在疾病明显活动需要使用吗替麦考酚酯或环磷酰胺时，不能母乳喂养。大分子单克隆抗体不进入母乳，产后活动性肾炎可选择利妥昔单抗治疗。关于降压药物，甲基多巴、拉贝洛尔和长效硝苯地平最常用。利尿剂的脱水作用可能阻碍泌乳，通常应避免。多种RAS抑制剂包括依那普利、卡托普利和喹那普利，都未在母乳中检测到，产后应尽早开始使用RAS抑制剂降低蛋白尿。

表1  慢性肾脏病患者妊娠期管理内容

来源：第一妇产

作者：唐丽

单位：中国科学院大学深圳医院（光明）产科