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科技工作者之家 2021-03-25
导读
北京时间2021年3月25日凌晨,中国科学院上海药物研究所徐华强和蒋轶团队,联合浙江大学张岩团队以及国内外多个研究组,在《自然》杂志上发表了最新研究成果,在国际上首次报导了三种5-羟色胺受体的近原子分辨率结构,揭示了磷脂和胆固醇如何调节受体功能,以及抗抑郁症药物阿立哌唑(Aripiprazole)的分子调节机制。
5-羟色胺是一种重要的神经递质,它在大脑中发挥作用,赋予我们感受快乐和幸福的能力,因此也被称为“快乐神经递质”。5-羟色胺系统参与人体广泛的生理功能,包括调节大脑的记忆、认知、情感、学习和成瘾性,该系统的失调可能会引起多种精神类疾病,如抑郁症、精神分裂症、躁郁症、双相障碍、偏头痛等。5-羟色胺的生理功能是由十几种5-羟色胺受体介导的,明确它们的分子结构和功能机制,会为抑郁症和精神分裂症等精神类疾病的治疗带来新的希望。
过去科学家们对5-羟色胺家族受体的精细结构了解甚少,使得新型靶向药物的研发十分困难。为了开发更有效且毒副作用更低的治疗药物,研究人员采用单颗粒冷冻电镜技术,首次解析了三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构,包括抑郁症、精神分裂症治疗靶点5-HT1A受体的结构,偏头痛治疗靶点5-HT1D受体的结构和多种精神类疾病潜在的选择性治疗靶点5-HT1E受体的结构(图1)。这些结构为靶向5-羟色胺受体的药物开发提供了重要基础。
图1. 三种5-羟色胺受体结合不同配体的冷冻电镜结构
5-羟色胺受体是一种位于细胞膜上的蛋白,除了内源性配体和药物分子能够调节它们的功能以外,脂质也对维持受体正常功能起到至关重要的调节作用。但由于技术困难,科学家对脂质调控膜蛋白的机制尚不清楚。本研究突破多项技术难题,在国际上首次报道了5-HT1A受体受到磷脂和胆固醇的分子调节机制。
科研人员发现,磷脂分子PI4P能结合于5-HT1A受体和G蛋白的相互作用界面。多个胆固醇分子结合在受体的跨膜区,直接参与了受体的激活,并且胆固醇分子还参与调节了药物阿立哌唑与受体的结合。阿立哌唑是临床用于治疗精神分裂症的一线用药,同时被用于治疗抑郁症、双相障碍、自闭症等重要精神类疾病。揭示磷脂和胆固醇调控5-羟色胺受体的机制,将为深入理解5-羟色胺系统和开发新型安全、有效的精神类疾病治疗药物提供重要的基础。
本课题由上海药物所徐华强/蒋轶研究团队领衔,联合浙江大学张岩教授团队合力攻关,并在上海药物所蒋华良院士和程曦副研究员、丹麦哥本哈根大学David E. Gloriam教授、美国温安洛研究所Karsten Melcher教授团队和英国牛津大学Carol V. Robinson教授的协助下完成。上海药物所博士生徐沛雨、上海药物所与上海科技大学联合培养博士生黄思婕、浙江大学基础医学院博士生张会冰和博士后毛春友、美国温安洛研究所X. Edward Zhou和上海药物所程曦副研究员为本文共同第一作者。该工作获得了上海市市级科技重大专项、科技部重点研发计划、中科院先导项目、国家自然基金委、重大专项等的项目资金资助。
文章链接:https://dx.doi.org/10.1038/s41586-021-03376-8
来源:化学加
原文链接:http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzAwODA5MjQ3Ng==&mid=2653114884&idx=3&sn=e4f7f408f704898ed7ab3fac6ba27dd5
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